肝癌是最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症的主要死因之一，除了环境因素，肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎也可能引发炎症并促使细胞代偿性增殖，造成罹患肝癌的风险增加。


活化转录因子 4（Activating transcription factor 4，ATF4）过去被发现与晚期肝癌有关，在《Journal of Hepatology》发表的新研究中，随着深入探索 ATF4 的作用，研究团队意外发现 ATF4 实际具有保护肝损伤并阻挡后续肿瘤形成的潜力，为肝癌及肝病防治提供了全新的临床策略。

为了研究 ATF4 蛋白在肝癌进展中的作用，加州大学圣地牙哥分校（University of California San Diego，UCSD）医学院研究人员开发了一种具有 ATF4 缺陷型肝细胞的小鼠模型，并透过高脂肪饮食及多种外源性因素刺激诱导肝损伤和肿瘤形成。

ATF4 是肝脏压力反应（Stress response）的关键介质，在健康细胞中水平通常较低，并会随着细胞受到压力而升高，研究人员发现，尽管 ATF4 缺陷会抑制肝细胞脂肪变性，但同时也会增加铁依赖型细胞死亡（Ferroptosis）的易感性，导致 ATF4 缺陷小鼠出现更多肝细胞死亡、炎症及代偿性细胞增殖，造成肝癌加速发展，显示 ATF4 能以某种形式阻止肝癌产生。

在后续研究中，UCSD 医学院博士后研究员 Feng He 博士更进一步证实 ATF4 能促进蛋白质 SLC7A11 表达，在 SLC7A11 有助维持肝细胞稳态的作用下，刺激诱导的铁死亡进一步受到抑制，减缓肝脏从肝损伤到肝癌的进展。

研究人员认为，这项研究结果对预防肝损伤和肝癌具有重要意义。除了再次强调了除非伴随着肝损伤，肝细胞的良性脂肪变性并且不会增加癌症风险的观念，也指出尽管 ATF4 在肝癌中有所提升，但 ATF4 在正常肝细胞中仍具有重要的保护作用。

在发现 ATF4-SLC7A11 轴抑制的细胞铁死亡可能是导致肝脏炎症、细胞代偿性增殖和癌症发展的关键之后，未来临床上或许能透过铁死亡抑制剂或 ATF4 活化剂来预防脂肪性肝炎，同时扼杀其进一步发展为癌症的可能性。

参考资料：1. Journal of Hepatology, 2023, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.0162. https://today.ucsd.edu/story/new-study-flips-the-script-on-liver-cancer