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胃癌是常见的恶性肿瘤之一，我国是胃癌的重灾区，每年新发40万例，占世界发病人数42%。

传统的治疗方式包括手术、放化疗，但对于晚期胃癌，疗效有限。近年来，靶向治疗在胃癌领域有所进展，但只有存在靶向基因的人才能获益。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

Pembrolizumab（简称K药）是一种选择性的人源化高亲和力IgG4单克隆抗体，用于结合PD-1，在39例PD-L1阳性的进展性胃或胃食管癌患者的1b期临床试验中获得22％的客观缓解率（ORR）（KEYNOTE-012研究）。

在经治进展期胃癌的1期研究中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。为了进一步验证K药的有效性，研究人员又对K药用于进展期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌进行了一项全球、多中心、2期研究（KEYNOTE-059试验）。试验结果最新发表在《JAMA Oncology》上。

从2015年3月2日至2016年5月26日，研究纳入了259名患者，患者的中位年龄为62岁，男性占76.4%。患者的ECOG体能状态大部分为0分（41.3%）和1分（58.3%）。总体来看，有51.7%的患者之前接受过2种治疗方法， 29%和19.3%的患者之前接受过3种或≥4种治疗方法。中位随访时间为5.8个月。

患者每3周静脉注射200mg K药单药治疗直至疾病进展、研究者/患者决定退出，或出现不能耐受的毒性反应。主要终点是客观缓解率和安全性，次要终点是持续应答时间。

结果显示，客观缓解率为11.6%（95%CI，8.0%-16.1%；259例患者中有30例），完全缓解率为2.3%（95%CI，0.9%-5.0%%；259例患者中有6例）,中位持续缓解时间为8.4(1.6+至17.3+)个月（+表示患者在最后评估时没有出现进行性疾病）。

ORR，客观缓解率；CR，完全缓解率；PR，部分缓解率；mDOR，中位缓解时间

在这项研究中，143例患者为PD-L1阳性，这些患者的ORR为15.5%（95％CI，10.1％-22.4％; 148例患者中的23例），DOR为16.3（1.6 +至17.3+）个月。

PD-L1表达阴性的ORR为为6.4%（95％CI，2.6％-12.8％; 148例患者中的7例），DOR为16.3（2.4至7.0+）个月。

来源于JAMA官网

K 药耐受性良好。最常发生的治疗相关不良事件为疲乏、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘。其中，46个患者（17.8%）发生了1级或3-5级治疗相关不良反应，由于不良反应停止试验有2例，治疗相关的死亡有2例。

来源于JAMA官网

这项研究表明，在接受过2种以上治疗的晚期胃癌/胃食管结合癌患者中，K药具有前景较好的抗肿瘤活性，而且缓解持续时间较长。PD-L1阳性肿瘤患者的ORR更高，但在PD-L1阴性肿瘤患者中也可观察到缓解。”

基于这个实验，2017年9月22日，FDA批准K药用于疾病进展或经过包括氟嘧啶或铂类化疗或HER2靶向治疗在内的二线及以上治疗后的PD-L1表达的复发局部晚期或转移性的胃癌或胃食管交界腺癌。

至此，K药的适应症包括8个，具体可见下图。

参考资料：https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2675013

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