Nature药物综述 |《全球肿瘤免疫治疗发展趋势》：围绕417个靶点，3394个项目在开展（含已上市）
10月19日，纽约癌症研究所（CRI，Cancer Research Institute）再次公布《全球肿瘤免疫治疗发展趋势》调查报告，发表于《Nature Reviews Drug Discovery》期刊。在1年内，肿瘤免疫治疗全球项目数增加67％，靶点数增加50％，有临床开发项目的企业与机构数增加42%，肿瘤免疫治疗蓬勃发展。
2011年ipilimumab获批用于黑色素瘤治疗，标志着肿瘤免疫治疗革命的开始，并逐渐改变着癌症治疗范式。目前为止，已有11种新的肿瘤免疫疗法获批，并成为多种癌症的治疗标准。
纽约癌症研究所作为一家致力于癌症免疫治疗研究超过65年的非营利组织，曾在2017年在对全球肿瘤免疫治疗现状进行了全面调查（Ann.Oncol.29,84-89；2017）。时隔一年，再次开展了大规模调查。在本报告中，研究小组对这两项调查进行了比较，并对全球肿瘤免疫治疗趋势进行了纵向分析。
趋势一：全球肿瘤免疫研发项目增长迅速，达67％
过去一年（2017年9月--2018年9月），全球免疫治疗的研发项目增加了67％（2031项（2017年）vs 3394项（2018年））。根据不同的作用机制可将免疫治疗药物分为六类：
• 靶向T细胞免疫调节剂（例如，PD1或CTLA4的单克隆抗体）；
• 其他免疫调节剂（例如，TLR或干扰素-α/β受体1（IFNAR1）的激动剂）；
• 肿瘤疫苗（例如，卡介苗（BCG）疫苗）；
• 细胞疗法（例如，嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）T细胞疗法）；
• 溶瘤病毒（例如，T-vec）；
• CD3靶向双特异性抗体（例如，blinatumomab）。
在六大不同类别免疫疗法中，细胞治疗研发增速最快，达到113％，而溶瘤病毒只增加了16％，增长缓慢。同时，细胞疗法已超过肿瘤疫苗，成为最大的肿瘤免疫法，在研项目数达到864个，占所有肿瘤免疫项目的25％。此外，临床前药物增加97％（1067 vs 2107），临床阶段药物增长34％（964 vs 1287），表明基础和临床前创新研究不断增加。
图1 免疫疗法项目趋势（截止2018年9月）
趋势二：417个靶点，靶点更多，研发集中度有所降低
目前全球肿瘤免疫治疗项目中有417个靶点。过去一年，免疫治疗靶点数增加50％（附表）。有趣的是，2017年一半的研发项目集中在前23个靶点，但2018年，一半的研发项目集中在前48个热门靶点（附表）。通常，一个靶点有药物获批，相应的研发项目数将会减少（图2）。例如，尽管2018年细胞疗法数量增加了113％，但CD19靶向细胞疗法仅增加了37％。相反，靶向新抗原的药物（通过个体患者肿瘤的生物信息学分析确定的靶标）的在研数量在1年内增加了133％。肿瘤免疫治疗靶点数量的增加可能导致未来更多免疫疗法获批。值得注意的是，非特异性肿瘤相关抗原（TAA）药物实际数量是减少的，这表明该领域正朝着更精确的方向发展（图3）。
图2 免疫疗法top15靶点
图3 非特异性肿瘤相关抗原项目趋势
趋势三：更多组织肿瘤免疫治疗药物进入开发
2017年9月，461个组织（包括药企和机构）的964个肿瘤免疫药物进入临床阶段（含已完成临床）；一年后，655个组织在进行1287个临床药物开发，意味着临床阶段药物数量增加34％情况下，正在开展药物临床开发的企业与机构数增加42％（图4）。对照临床项目排名前15的企业机构，发现1年内新增36种新药，增加20％。更重要的是，Big Pharma仍占据着临床项目的主导地位，项目数前8位均由其主导。4个科研机构进入临床项目排名前15，其中三家是中国机构，分别是分别为深圳市免疫基因治疗研究院、301医院和第三军医大学第一附属医院，中国机构表现不俗，得益于国内细胞治疗蓬勃发展【译者注】。
图4 Top15免疫疗法企业与机构
通过新的调查分析，在1年内，肿瘤免疫治疗全球项目数量增加了67％，靶点增加了50％，正在开展药物临床开发的企业与机构数增加42%。这种巨大的增长表明了我们对肿瘤免疫治疗药物开发的强烈热情和信心。
研究小组认为这种乐观态度是合理的。首先，自前一次调查以来（2017年），一年内共有10个项目获得FDA批准，包含两项CART疗法，8项PD1和PDL1抗体药物，以及一项CD3靶向双特异性抗体。
其次，自2011年以来，新的免疫疗法不仅成为15种癌症类型的标准疗法，也成为黑素瘤，肺癌和肾癌的一线疗法，免疫疗法成为癌症治疗的支柱之一。
第三，免疫疗法，如抗PD1和抗PDL1剂，也正迅速进入美国，欧洲和日本以外的主要市场，例如，中国最近批准了nivolumab和pembrolizumab。
最后，大量临床研究证明，免疫疗法为患者带来了持久的生存益处，实现了某些癌症患者治愈的希望。但，我们在将潜在癌症免疫学成功转化为癌症免疫疗法时需要谨慎。最近评估吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂的多项III期研究的失败或终止，提醒我们，药物开发是一项非常冒险的尝试。展望未来，科学证据应该主导肿瘤免疫治疗药物开发。例如，所有符合条件的癌症试验都应采用生物标志物来筛选那些最有可能从正确的新型癌症免疫疗法中获益的患者。此外，相关研究应最大程度地整合到所有临床试验中，以便我们可以从成功和失败的临床试验中学习，这将使每个临床试验和每个患者志愿者为我们追求治疗癌症做出更多贡献。
附表：在研管线靶点统计
2011年ipilimumab获批用于黑色素瘤治疗，标志着肿瘤免疫治疗革命的开始，并逐渐改变着癌症治疗范式。目前为止，已有11种新的肿瘤免疫疗法获批，并成为多种癌症的治疗标准。
纽约癌症研究所作为一家致力于癌症免疫治疗研究超过65年的非营利组织，曾在2017年在对全球肿瘤免疫治疗现状进行了全面调查（Ann.Oncol.29,84-89；2017）。时隔一年，再次开展了大规模调查。在本报告中，研究小组对这两项调查进行了比较，并对全球肿瘤免疫治疗趋势进行了纵向分析。
趋势一：全球肿瘤免疫研发项目增长迅速，达67％
过去一年（2017年9月--2018年9月），全球免疫治疗的研发项目增加了67％（2031项（2017年）vs 3394项（2018年））。根据不同的作用机制可将免疫治疗药物分为六类：
• 靶向T细胞免疫调节剂（例如，PD1或CTLA4的单克隆抗体）；
• 其他免疫调节剂（例如，TLR或干扰素-α/β受体1（IFNAR1）的激动剂）；
• 肿瘤疫苗（例如，卡介苗（BCG）疫苗）；
• 细胞疗法（例如，嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）T细胞疗法）；
• 溶瘤病毒（例如，T-vec）；
• CD3靶向双特异性抗体（例如，blinatumomab）。
在六大不同类别免疫疗法中，细胞治疗研发增速最快，达到113％，而溶瘤病毒只增加了16％，增长缓慢。同时，细胞疗法已超过肿瘤疫苗，成为最大的肿瘤免疫法，在研项目数达到864个，占所有肿瘤免疫项目的25％。此外，临床前药物增加97％（1067 vs 2107），临床阶段药物增长34％（964 vs 1287），表明基础和临床前创新研究不断增加。
图1 免疫疗法项目趋势（截止2018年9月）
趋势二：417个靶点，靶点更多，研发集中度有所降低
目前全球肿瘤免疫治疗项目中有417个靶点。过去一年，免疫治疗靶点数增加50％（附表）。有趣的是，2017年一半的研发项目集中在前23个靶点，但2018年，一半的研发项目集中在前48个热门靶点（附表）。通常，一个靶点有药物获批，相应的研发项目数将会减少（图2）。例如，尽管2018年细胞疗法数量增加了113％，但CD19靶向细胞疗法仅增加了37％。相反，靶向新抗原的药物（通过个体患者肿瘤的生物信息学分析确定的靶标）的在研数量在1年内增加了133％。肿瘤免疫治疗靶点数量的增加可能导致未来更多免疫疗法获批。值得注意的是，非特异性肿瘤相关抗原（TAA）药物实际数量是减少的，这表明该领域正朝着更精确的方向发展（图3）。
图2 免疫疗法top15靶点
图3 非特异性肿瘤相关抗原项目趋势
趋势三：更多组织肿瘤免疫治疗药物进入开发
2017年9月，461个组织（包括药企和机构）的964个肿瘤免疫药物进入临床阶段（含已完成临床）；一年后，655个组织在进行1287个临床药物开发，意味着临床阶段药物数量增加34％情况下，正在开展药物临床开发的企业与机构数增加42％（图4）。对照临床项目排名前15的企业机构，发现1年内新增36种新药，增加20％。更重要的是，Big Pharma仍占据着临床项目的主导地位，项目数前8位均由其主导。4个科研机构进入临床项目排名前15，其中三家是中国机构，分别是分别为深圳市免疫基因治疗研究院、301医院和第三军医大学第一附属医院，中国机构表现不俗，得益于国内细胞治疗蓬勃发展【译者注】。
图4 Top15免疫疗法企业与机构
通过新的调查分析，在1年内，肿瘤免疫治疗全球项目数量增加了67％，靶点增加了50％，正在开展药物临床开发的企业与机构数增加42%。这种巨大的增长表明了我们对肿瘤免疫治疗药物开发的强烈热情和信心。
研究小组认为这种乐观态度是合理的。首先，自前一次调查以来（2017年），一年内共有10个项目获得FDA批准，包含两项CART疗法，8项PD1和PDL1抗体药物，以及一项CD3靶向双特异性抗体。
其次，自2011年以来，新的免疫疗法不仅成为15种癌症类型的标准疗法，也成为黑素瘤，肺癌和肾癌的一线疗法，免疫疗法成为癌症治疗的支柱之一。
第三，免疫疗法，如抗PD1和抗PDL1剂，也正迅速进入美国，欧洲和日本以外的主要市场，例如，中国最近批准了nivolumab和pembrolizumab。
最后，大量临床研究证明，免疫疗法为患者带来了持久的生存益处，实现了某些癌症患者治愈的希望。但，我们在将潜在癌症免疫学成功转化为癌症免疫疗法时需要谨慎。最近评估吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂的多项III期研究的失败或终止，提醒我们，药物开发是一项非常冒险的尝试。展望未来，科学证据应该主导肿瘤免疫治疗药物开发。例如，所有符合条件的癌症试验都应采用生物标志物来筛选那些最有可能从正确的新型癌症免疫疗法中获益的患者。此外，相关研究应最大程度地整合到所有临床试验中，以便我们可以从成功和失败的临床试验中学习，这将使每个临床试验和每个患者志愿者为我们追求治疗癌症做出更多贡献。
附表：在研管线靶点统计