近日，《Lancet Oncology》杂志发布了一项免疫检查点抑制剂治疗 vs 肿瘤标准治疗（放化疗）的META分析的重要结果：男性使用免疫检查点抑制剂的疗效是女性疗效的两倍！“这项研究的结果表明，使用免疫检查点抑制剂可以提高男性和女性患者某些类型晚期癌症（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的总生存期，但与使用免疫检查点抑制剂治疗的女性相比，使用免疫检查点抑制剂治疗的男性获得了更好地疗效。”

——试验研究者Fabio Conforti博士及团队

但是，这些发现并不意味着应该改变男性或女性晚期癌症患者的治疗指南。研究者指出，目前，包括CTLA-4，PD-1和PD-L1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂治疗仍然是某些类型癌症患者的治疗“标配”。与肿瘤标准治疗相比，使用免疫检查点抑制剂治疗的存活率有了提高，这一点已经在患有较为难治的恶性肿瘤（如恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌和头颈癌）的患者中得到了证实。

“女性的治疗不应该基于这些发现而改变，相反，我们需要更多地去了解能够确保这些新型治疗方法针对男性和女性都可以进行优化的机制。”研究者在发表的一份声明中说道。

研究人员认为这些发现是具有临床意义的。 他们还提出：

“当我们寻求进一步改善免疫疗法时，性别差异应该得到进一步的研究。”

在评估免疫检查点抑制剂治疗与标准疗法相比的风险和益处时，晚期癌症患者的性别也应该被视为一个重要的预测变量。

接下来，就让我们一起来看看这项试验吧。

1试验设计这项META分析包括20项随机对照试验，纳入超过11,351名接受免疫治疗的各种实体瘤患者。

试验药物：ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb),tremelimumab(MedImmune, AstraZeneca), nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), and pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co).

纳入患者的性别：男性（7646人，67％）；女性（3705人，33％）

纳入患者的癌症类型：黑色素瘤（32%）；非小细胞肺癌（31%）；其他癌症包括肾癌，尿路上皮癌和头颈部癌。

2试验结果结果显示男性和女性患者之间的反应差异很大。1】与接受标准治疗或安慰剂治疗的对照组患者相比，在用免疫检查点抑制剂治疗的男性中，死亡风险的相对降低是女性患者的两倍（P = 0.0019）。

除小细胞肺癌外，所有类型的癌症都观察到了这种显著增加的有利于男性的相对生存收益，并且不依赖于治疗线（不管是一线治疗，还是二线或者三线治疗）或免疫检查点抑制剂的类别。

2】

与接受标准治疗或安慰剂治疗的对照组患者相比，使用免疫检查点抑制剂治疗后的总体存活风险比，男性为0.72，女性为0.86。

3】

分析比较免疫疗法和非免疫药物的研究也显示，与对照组患者相比，用免疫检查点抑制剂治疗的男性和女性患者的生存获益显著更高（P异质性= 0.007）。

3为什么男女免疫治疗的疗效有差异？对于这个问题，研究者是这样解释的：基于基因、激素、环境和微生物组成的复杂相互作用，免疫系统中的性别差异可能会调节一些免疫检查点抑制剂（ CTLA-4和PD-1）的途径。

4本试验中的女性患者是否有很好的代表性呢？研究人员指出，虽然纳入数量较多患者是本研究的优势之一，但试验中每组纳入的女性患者人数相对较少是本研究的局限性之一，这使得确定性地证明患者的性别和治疗效果之间的相互作用变得困难。

20多年来，女性患者在生物医学研究中的代表性不足已经是一个被广泛认可的共识了，目前的研究也强调了参加抗癌免疫治疗临床试验的女性人数很少。

研究者提出：

在未来新的免疫疗法临床试验中，需要纳入更多的女性患者。他们建议，不同的免疫治疗方法地探索也应该分别在男性和女性身上进行。

“由于这项研究的结果显示男性和女性患者之间免疫疗法的疗效存在显著的异质性，因此需要对免疫治疗试验进行性别纠正，以获得对疗效和安全性的更好和无偏倚的估计。”

5学者们是怎样看待这项研究的呢？“不要因此得出任何激进的结论”埃及开罗Ain Shams大学医学院的医学博士Omar Abdel-Rahman警告说。

Abdel-Rahman提出了自己的观点：1. 他强调临床医生应谨慎行事，目前关于免疫检查点抑制剂治疗的标准不应改变。

2. “那些被确定被给予免疫检查点抑制剂治疗的女性患者不应仅仅根据这项研究的发现就被拒绝接受治疗，”他说。 “在患者性别对免疫检查点抑制剂疗效的影响进行最终判断之前，需要针对疾病特异性进行进一步的前瞻性研究，并对可能的混杂因素进行彻底解释。”3. 他认为，本研究中的许多不同实体瘤的基线特征可能在男性和女性之间有所不同，并且基于性别的不同的生活方式或行为特征也可能具有混杂效应。

Don S. Dizon（Lifespan癌症研究所女性癌症研究主任、医学博士）也发表了对此项研究的看法：1. “首先，我认同此研究作者的是：我们必须纳入更多的女性进行随机试验。”

2. 他提出，相对于“性别与免疫疗法疗效之间存在真正的相互作用”，该研究中女性样本量较男性小可能是对研究结果的一个更有影响力的因素。 “我认为药理学对免疫反应的刺激不是一种性别特异性现象”Dizon补充道。

3. 他指出，尽管总体生存危险比的点估计值在男性中显示出优势，但“这一发现在统计学上仍然无法显示出与性别的相关性，无论男性还是女性，置信区间均不超过1.0。”

4. 他指出：“性别与癌症的关系可能还需要采用新的研究方法来证明。”

参考文献https://www.medscape.com/viewarticle/896688#vp_1