靶向药的耐药是癌症治疗中最棘手的问题之一：为什么癌症做了基因检测有突变基因，也找到了靶向药物，吃着吃着就没有效果了？

这里面往往最常见的可能性是：有新的耐药基因突变了，所以导致目前在使用的药物没效果了。

其实还有一种被大家容易忽视的可能性，就是 癌症的亚型转化。

比如从某一种肺癌分型转化为另外一种分型。如果最开始是非小细胞肺腺癌在用药的过程中，转化为非小细胞肺鳞癌，或者是小细胞肺癌。

这样不仅之前的药物可能没有效果，甚至是之前整个靶向药物治疗体系都不行了。

今天癌度就与大家分享一篇病例，一起看看癌症这个坏东西怎么偷偷地摇身一变，而我们如何及时地发现这一变身把戏，及时地采取应对措施：

病例分析

一名74岁高龄的男性病人因肺部疑似结节而被转诊，这名病人每年抽烟50包。

这名患者9年前患肾透明细胞癌而切除右肾，术后使用了一段时间的干扰素治疗，且每年进行影像学CT检查。

最近的CT检查发现肺部有两个结节，进行了肺部左上叶切除手术，病理检查发现一个结节是腺泡腺癌，而另外一个结节是淋巴结转移，未观察到腺癌成分，但是都未发现有神经内分泌形态学的特征。

总体的病理学分期是IIB期。

对这名病人的组织样本先进行了EGFR基因和ALK基因的检测，发现是阴性没有突变。

现实中很多病人也做了这一步，然后就停止到这里了。因此大多数病人都有这样一个很普遍的错误结论："患了癌症，但是没有基因突变。"

但是并不是这样，癌症这个疾病就是基因突变导致的，因此没有测出来只能说明测得基因数目少，造成了漏检。

如果想真正明确基因突变究竟是什么，那么还得使用商用的二代基因检测技术。

本文的这个情况，由于EGFR和ALK是阴性突变，因此研究者又使用了二代基因检测技术，对肺部的肿瘤和转移的淋巴结同时检测了467个癌症相关的基因变异。

结果表明，在原发的肿瘤存在7个基因突变，而转移的淋巴结里存在16个基因突变和9个基因扩增，这两个肺部结节有6个基因突变和1个基因扩增是一样的。

这也就证实了 这名病人的肺腺癌正在向神经内分泌癌进行自发地转化。

神经内分泌癌是一种有内分泌功能的癌症，常分为大细胞神经内分泌癌、类癌、不典型类癌和小细胞肺癌。

其中小细胞肺癌和大细胞肺癌的恶性程度都很高。

已经有研究发现EGFR或ALK基因突变的肺腺癌病人，会在治疗的中途发生向小细胞肺癌亚型的转化，癌细胞通过这种转化来获得对靶向药物的抗性，进一步的研究发现这种转化也可能发生在使用靶向药物之前。

总结分析

之前没有说EGFR或ALK阴性突变的肺腺癌也会转化，但今天这个文献报道刷新了认知，EGFR和ALK没有突变的肺腺癌也具有向小细胞肺癌转化的潜能。

这篇文献报道的意思就是说，当药物治疗不见效果，翻来覆去的靶向药物都用遍了就是不见效，那么就需要当心是不是有亚型转化了，不同的亚型治疗措施是不一样的。

而我们实际上往往不怎么认为癌细胞会发生亚型转化，就认为它们很老实，其实是不尽然的。

下面是该篇文献带给我们的思考：

1） 鉴于癌症的异质性很强，尤其是本文两个同一时间发现的病灶，同时做基因检测发现竟然发生了亚型转化。

那么能否取组织做基因检测的时候，将不同病灶的样本都取一部分，将样本混合着送检去做基因检测？

这样花一份钱就可以获取两个病灶的基因突变信息，这样不只是测基因突变了，还顺带看看是否有亚型转化的可能性。

2） 当拿到一份基因检测报告的时候，我们第一时间看得是是否有靶向药物？没有什么推荐的靶向药物就认为是无用的，白花钱了，可以直接丢掉了。

通过这篇文章我们可以了解基因检测还是可以给我们提供很多信息点。

比如都是什么基因突变？

不同病灶基因突变之间的关系，是否有癌症亚型转化的可能性了？

不同病灶的病理诊断结果是什么？

有哪些蛋白的免疫组化指标异常，根据这些我们可以发现很多后续治疗的线索，而这是极为重要的。

癌症治疗从未这样漫长，我们也往往会低估它的复杂性，很多可爱的病友中了它的圈套，因此再多的小心、仔细和谨慎都是必要的。

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参考文献：

Kage H，et al., Spontaneous Transformation from EGFR and ALK Wild-Type Lung Adenocarcinoma to Neuroendocrine Carcinoma. J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):e126-e128.

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