当地时间4月27日,美国癌症研究协会(AACR)年会将首次以虚拟会议的形式在线上举行。分布在世界各地的研究人员将通过网络,分享他们在抗癌研究方面的最新进展。癌症领域的创新疗法开发近年来获得重大突破,从免疫检查点抑制剂到细胞疗法,癌症免疫疗法的广泛应用让人们燃起治愈癌症的希望。然而在复杂精密的人体中,为了逃避免疫系统的攻击,肿瘤细胞也会采取一种非常狡猾的策略:失去某些肿瘤抗原的表达,以逃过免疫系统的监测。
扯下肿瘤细胞的假面具,把它们揪出来并彻底消灭,是很多研发企业梦寐以求的目标。如今,总部位于捷克布拉格的SOTIO公司向着这一目标迈出了一大步:以改造过的树突状细胞为武器,给肿瘤细胞以致命一击。
药明康德内容团队本次专访邀请到了SOTIO全球首席执行官Radek Spisek博士,他将为我们介绍这种别具一格的解决方案,以及开发癌症创新疗法所面临的主要挑战。
▲SOTIO全球首席执行官Radek Spisek博士
说到癌症的治疗方法,首先浮现在人们脑海中的便是手术、放疗、化疗这“三板斧”。尽管 “三板斧”为患者提供了基本治疗手段,但临床实践已经无数次证明,很多时候它们并不好使。为了更有效地应对癌症,近年来,人们开发出了各种新型“武器”,而CAR-T疗法便是其中的佼佼者。
所谓CAR-T疗法,简单地讲,是通过基因工程技术将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(嵌合抗原受体),把T细胞这名“普通战士”改造成“超级战士”,即CAR-T细胞;接下来,在CAR的协助下识别肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量效应因子来杀灭肿瘤细胞。
CAR-T疗法看上去确实蛮厉害的,但肿瘤发展过程中经常发生的一件事情却是:为了逃避“抓捕”,肿瘤细胞常会“乔装打扮”一番,“舍弃”某些肿瘤抗原的表达。如果CAR-T细胞仅对某种肿瘤抗原具有活性,并且该肿瘤抗原消失了(不再存在于肿瘤细胞上),那么,CAR-T细胞就成了“瞎子”——它再也察觉不到肿瘤细胞了。
有别于CAR-T疗法,SOTIO的疗法可导致针对肿瘤细胞多个靶标的免疫反应被激活。这种疗法的核心便是树突状细胞。
上世纪70年代,美国洛克菲勒大学(Rockefeller University)的科学家Ralph M. Steinman与其导师Zanvil Cohn教授在小鼠的脾脏中发现了一些具有树枝状突起、形态独特的细胞,并将之命名为树突状细胞(dendritic cell, DC)。其后的研究表明,这种细胞对免疫具有独特的激活与调节能力。因为在树突状细胞研究等领域做出的卓越贡献,2011年,Steinman教授被诺贝尔奖委员会授予诺贝尔生理学或医学奖,令人遗憾的是,就在奖项公布前三天,他却因罹患胰腺癌与世长辞。
▲树突状细胞的发现者之一Ralph M. Steinman教授(图片来源:洛克菲勒大学官网)
“树突状细胞是人体免疫系统中最重要的细胞之一,是诱导免疫反应所必需的,”Radek Spisek博士介绍道,“树突状细胞最擅长的是在它们的表面呈现肿瘤抗原,这些抗原可以被免疫系统的效应细胞,尤其是T细胞所利用。当T细胞察觉到树突状细胞上的肿瘤抗原时,就会被激活,它们不断增殖,识别表达这些肿瘤抗原的肿瘤细胞并将其杀死。”
利用树突状细胞的这一特点,SOTIO开发出了一种主动免疫疗法,利用从肿瘤细胞中得到的肿瘤抗原,把树突状细胞“武装到牙齿”,在患者体内积极地诱导抗肿瘤的行动。那么, 这种疗法具体是怎么做呢?
我们以肺癌为例,来看看SOTIO树突状细胞平台对付恶性肿瘤细胞的主要“作战”步骤:
这里有一个关键难点:如何将肿瘤抗原引入到树突状细胞?SOTIO的解决方案非常巧妙:
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筛选出由两种特定肺癌细胞系构成的混合物(会表达许多肺癌相关抗原)
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采用高静水压技术(high hydrostatic pressure)杀死这些肿瘤细胞
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被杀死的肿瘤细胞与树突状细胞放在一起,后者吞噬掉这些已经死亡的肿瘤细胞
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肿瘤细胞被裂解出一个个肿瘤抗原,肿瘤抗原呈递至树突状细胞表面
Spisek博士表示,SOTIO所打造的免疫反应复杂而强大,可以针对多个靶标——即便有两、三个甚至五个抗原从肿瘤细胞中消失了,仍然还剩下很多目标(比如说20个)可供“追击”。他同时指出,SOTIO的疗法目前较适合那些肿瘤负荷较低的患者,它是一个长期用药的过程,需要持续增强免疫反应,而不是让患者来医院打几针就完事。
SOTIO的研发布局颇具前瞻性,它以肿瘤为重点,推动各项目的多元组合,以探索免疫系统的不同分支。Radek Spisek博士介绍说,目前,SOTIO有六、七个处于不同发展阶段的项目,专注于树突状细胞平台的项目已经被优化用于治疗肺癌、卵巢癌和前列腺癌。他预期,SOTIO将在今年获得前列腺癌试验的结果,四年后获得卵巢癌试验的结果,同时还在讨论肺癌项目潜在注册试验的设计。除了树突状细胞疗法,SOTIO亦在开发IL-15超激动剂和抗体偶联药物。
▲SOTIO公司的研发管线(图片来源:SOTIO公司)
尽管树突状细胞疗法极具潜力,但Radek Spisek博士并不讳言所面临的挑战,他表示,由于该疗法涉及的是活细胞,所以需要打造完善的细胞物流保障系统;此外,由于这种疗法属于自体疗法,所以需要为每个患者生产特定的细胞产品,这也是一项艰巨的任务。
在被问及“把好药更快、更低廉地送到患者手中,所面临的最主要障碍是什么”这个问题时,Radek Spisek博士表示,最大的障碍来自肿瘤细胞生物学本身,即需要对肿瘤细胞的机制有更深入的了解,而这个障碍并不容易克服。此外,缺乏足够的资金,则是很多临床项目亟需解决的一个现实问题。
不少乐观主义者都持有这样一种观点,即癌症治疗模式将从“治疗”转向“治愈”,Radek Spisek博士表示对此持保留态度,原因便在于眼下能完全改变游戏规则的治疗方法实在是太少了!“我更相信渐进式的改善和不同治疗方式的结合。这是你在大多数实体瘤中看到的。对疾病预后的渐进式改善来自新药物的引进:这些药物提供了某些益处,然后它们与已有的治疗方法结合起来,逐步改善患者的预后。”
珍珠剔透,是因为它经受住了蚌肉无数次的打磨;梅花清香,是因为它历经了严寒的考验;菊花独秀,是因为它能耐住秋霜的摧残。
我们期待,经历过风雨的锤炼,SOTIO的创新疗法能够绽放出属于自己的精彩,真正造福全球病患。
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参考资料:
[1] SOTIO Arms Dendritic Cells for Immunotherapy Against Cancer. Retrieved December 23, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/sotio-arms-dendritic-cells-for-immunotherapy-against-cancer/
[2] Ralph Marvin Steinman MD (1943 - 2011); Nobel Laureate. Retrieved December 10, 2018, from
https://www.targethealth.com/post/ralph-marvin-steinman-md-1943-2011-nobel-laureate