近日，来自路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)和苏黎世大学(UZH)及苏黎世大学医院(USZ)的研究人员分别对脑瘤中的免疫细胞的类型、位置、功能等信息进行了详细分析，结果表明不同来源、不同种类甚至同一种类但不同级别的脑瘤中的免疫细胞种类、位置和功能等存在着巨大的差别，这为不同脑瘤的个性化治疗提供了基础和指导，相关的两项研究成果于近日发表在Cell上。

 

在第一项研究中，来自路德维希癌症研究中心(Ludwig Cancer Research)的研究人员通过全面的对比分析，描述了大脑中出现的肿瘤(即胶质瘤)和从肺、乳房和皮肤转移到大脑的肿瘤的不同的免疫学特征。研究人员详细分析了肿瘤微环境（TME）中的不同免疫细胞的功能、位置和特征，这些免疫细胞抑制了免疫攻击、支持癌细胞生长并促进了癌症进展。该研究题为"Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells"。

 

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该研究领导者、路德维希洛桑成员Johanna Joyce说："把这些肿瘤对比观察，我们可以非常清楚地看到，不仅是原发和转移性脑癌之间的差异，还有高级别和低级别胶质瘤之间的差异，以及不同原发部位的转移瘤之间的差异。如果不把这些不同的疾病实体放在一起，我们就不可能发现它们的免疫系统有多么不同。"

 

癌症有选择地利用各种免疫细胞，甚至操纵它们的基因表达程序，使它们抑制抗肿瘤免疫反应，帮助转移，建立血液供应和提供其他关键支持。以这些变节的免疫细胞为目标，或"再教育"它们使它们攻击宿主肿瘤，是目前癌症免疫学的一个主要焦点。

 

Joyce说："我们的研究结果强调了，我们不能采取一种放之四海而皆准的方法来治疗脑癌。"

 

在他们的研究中，Joyce和她的同事调查了从病人身上获得的100个脑瘤样本中14种免疫细胞的数量和主要位置。他们还分析了样本中蛋白质的全谱和个体免疫细胞的整体基因表达模式。然后，他们整合了这些详细、大规模的分析，以全面绘制每种肿瘤类型的免疫图谱，并捕捉其固有免疫细胞功能状态的差异。

 

这种比较分析揭示了五种类型的免疫细胞主要作用于大脑TME：包括从身体其他部位进入大脑的单核细胞衍生的巨噬细胞；小胶质细胞--大脑中的常住巨噬细胞；相关的骨髓细胞称为中性粒细胞；CD4+ T细胞，负责协调和调节免疫反应；CD8+(杀伤)T细胞破坏癌细胞，可通过检查点阻断免疫疗法激活。免疫系统的具体组成和组成细胞的功能状态是由大脑独特的生物学和每种肿瘤的先天特征相互作用形成的。

 

"我们必须从不同的角度来看待这些脑恶性肿瘤，" Joyce说。"我们不能只是把它们放在一起，希望某种疗法能治疗所有这些疾病。"

 

例如，该研究表明，黑素瘤的脑转移瘤(少数对检查点阻滞有反应的脑肿瘤之一)含有大量的T细胞。胶质瘤中含有丰富的巨噬细胞和小胶质细胞，几乎没有T细胞。"你可以想象，" Joyce说，"对于神经胶质瘤，你会想要开发出增加T细胞进入微环境的疗法。"另一方面，对于黑素瘤脑转移瘤，其主要目标是激活TME中现有的T细胞来攻击癌细胞。

 

甚至在神经胶质瘤内部也存在差异。研究人员发现，小胶质细胞在低级别胶质瘤中占主导地位，这种胶质瘤的特征是一种被称为IDH的酶发生突变。与正常的IDH基因相关的高级别胶质瘤或胶质母细胞瘤(GBMs)有更多的巨噬细胞从血液循环迁移到大脑TME中。

 

Joyce说："阻断巨噬细胞向大脑浸润的疗法可能比清除小胶质细胞更有利于治疗高级别胶质瘤。"此外，"再教育"巨噬细胞攻击癌细胞而不是促进癌细胞的疗法可能被证明在一般情况下对胶质瘤有效--这是Joyce实验室正在探索的一种可能性。

 

这些发现也为研究开辟了令人兴奋的新领域。例如，在乳腺癌的脑转移中发现了大量的中性粒细胞。Joyce实验室之前的研究发现，这些细胞在乳腺癌转移的肺部转移灶中起着重要作用。Joyce和她的团队现在正在探索中性粒细胞如何影响他们在大脑中的生长。

 

在第二项研究中，苏黎世大学(UZH)和苏黎世大学医院(USZ)的一组研究人员通过对脑癌组织的单细胞绘谱分析也发现了不同类型的脑瘤中不同的免疫细胞。这些非常精确的"肿瘤图谱"对于更好地了解肿瘤中的个体免疫成分和开发激活免疫防御反应的靶向免疫疗法是至关重要的。该研究题为"Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes"。

 

切除恶性脑瘤是在切除尽可能多的肿瘤组织和保护健康组织之间的一种平衡。由于癌细胞浸润到健康的脑组织，在手术中通常不可能完全切除脑肿瘤。在手术切除尽可能多的肿瘤后，可以通过后续的放疗和化疗来改善预后，但用传统的治疗方法很难治愈。

 

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苏黎世大学实验免疫学研究所的Burkhard Becher 表示："我们的免疫系统非常精确和有效。免疫防御可以消灭单个肿瘤细胞，同时保护健康细胞。"免疫疗法在治疗某些类型的癌症方面可以取得惊人的成功，但对于恶性脑瘤，免疫疗法迄今为止的效果令人失望。其中一个原因是以前在脑肿瘤中肿瘤组织的组成，特别是关于免疫细胞，没有得到足够的详细的研究。

 

为了分析恶性脑瘤中的免疫细胞，研究人员分析了来自USZ神经外科手术室的组织，使用的是在UZH建立的一种方法，称为高维细胞计数。这项技术使得在单个细胞水平上同时分析数百万种不同的细胞类型成为可能。细胞表面和细胞内部有许多蛋白质，这些蛋白质根据细胞类型的不同而不同。研究人员可以用复杂的、自我学习的计算机算法处理大量的数据。"对于每一个脑瘤，我们的技术都给出了免疫细胞的个体特征。这样就可以比较病人和肿瘤类型之间的相似点和不同点。"

 

研究表明，决定个体脑肿瘤中免疫细胞的种类、频率和分布的主要因素是肿瘤的类型。"神经胶质瘤是直接在大脑中发生的，与身体中扩散到大脑的其他肿瘤的转移情况不同。在神经胶质瘤中，我们也可以通过免疫细胞的特定组成来明确区分不同的亚组，"Ekaterina Friebel和Konstantina Kapolou补充道，两人都是合作研究小组的博士生。

 

据USZ的神经外科医生Marian Christoph Neidert说，研究结果不仅有助于更好地理解脑肿瘤的免疫机制："它们还为针对不同类型的脑肿瘤开发免疫疗法提供了基础。"研究中研究的肿瘤组织来自于USZ脑肿瘤中心的病人。然而，在脑瘤患者能够从免疫学研究中获益之前，还需要进一步的研究工作。

 

参考资料：

 

Mapping immune cells in brain tumors

 

Ekaterina Friebel et al， Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instruction of Tissue-Invading Leukocytes， Cell (2020). DOI：10.1016/j.cell.2020.04.055

 

Study charts the immune landscape of multiple brain cancers

 

Florian Klemm et al. Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells. Cell (2020). DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.007