ASCO:IL-12基因疗法鼓舞人心,单药及联合PD-1抑制剂,大幅提高难治性脑癌存活率

摘要Ziopharm Oncology在2020年美国临床肿瘤学年会(ASCO 2020)上公布了其受控IL-12治疗复发性胶质母细胞瘤的令人鼓舞的临床数据:受控IL-12单药治疗有效提高中位总体存活率,且具有良好的安全性受控IL-12与PD-1抑制剂联合使用具有良好的安全性,初始生存数据令人鼓舞
 
冷肿瘤与热肿瘤

肿瘤其实有冷热之分,即所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”,指有免疫源性的肿瘤(热肿瘤)和无免疫源性的肿瘤(冷肿瘤)。

热肿瘤:肿瘤组织附近已经聚集了不少免疫细胞,免疫细胞已经在这里跟癌细胞发生过殊死搏斗,然而,道高一尺魔高一丈,癌细胞占据了上风,但是,胜负仍未尘埃落定,战场依然“火热”。
 
冷肿瘤:与热肿瘤相对,肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞,这里免疫细胞未曾与癌细胞战斗过,战场甚至没能点燃。
 
基于免疫检查点(immune cheeckpoint)开发的免疫检查点抑制剂,如PD-1抑制剂PD-L1抑制剂等,在皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌膀胱癌头颈癌霍奇金淋巴瘤等癌症中起到了非常不错的效果。
 
但是,免疫检查点抑制剂对所谓的“热肿瘤”效果更好。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞,尤其是T细胞,但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚,免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的刹车效应,这些被解放的T细胞能够迅速动员,快速杀伤肿瘤细胞。
 
对于“冷肿瘤”来说,免疫细胞很难识别并杀伤免疫检查点抑制剂也就难以发挥功效胶质母细胞瘤就是冷肿瘤中的翘楚,因此,免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤很难发挥作用。
 
胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤(GBM)是成年人中最常见的脑肿瘤,全世界每年新增约70000名患者,胶质母细胞瘤很难治疗,因为它是异质性肿瘤,不是一种恶性细胞,实际上是一群具有与疾病的遗传学有关的不同属性的细胞。目前主要的治疗方式是手术治疗放疗化疗,然而,胶质母细胞瘤治疗后复发率高达90%,复发性胶质母细胞瘤患者的平均生存时间仅5-8个月


那么,有没有一种方法能够让“冷肿瘤”变身“热肿瘤”呢?这样一来,胶质母细胞瘤的治疗或许就不再如此之难。
 
让冷肿瘤变热
 
针对这一思路,Ziopharm公司开发的这款疗法,在患者在进行手术清除脑瘤之前接受veledimex药物治疗,在手术期间,将携带IL-12基因腺病毒直接注射到肿瘤中。veledimex能够打开和关闭IL-12的表达,并对其进行表达水平的调节。
 
白细胞介素-12(IL-12),是一种强大的细胞因子,是免疫系统的主要调节剂,能够激活T细胞,从而杀伤肿瘤,但是IL-12威力巨大,如何控制IL-12的表达至关重要。
虽然携带IL-12的腺病毒是直接注射和作用于肿瘤,但不能避免IL-12会进入血液循环而激活全身免疫系统,因此,调控IL-12的开关不可缺少。
 
根据肿瘤活检结果,IL-12可以在肿瘤微环境中上调了多种免疫检查点抑制剂,这表明IL-12除了具有作为单药疗法的潜力,还非常适合与免疫检查点抑制剂联合使用,增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

具体来说,Ziopharm Oncology公布了其Ad-RTS-hIL-12 + veledimex(Ad + V)的单药治疗,以及与PD-1抑制剂联用,治疗III级或IV级胶质母细胞瘤的1期临床数据。
 
单药与联用均效果显著
 
从临床试验结果来看,Ad + V 单药治疗的效果令人鼓舞,经长期随访,单药 Ad + V 治疗后单灶患者的中位总生存期达到了16.2个月,而即使使用目前可用的最佳疗法,III级或IV级胶质母细胞瘤患者的中位生存期也仅为6-12个月。

这些数据表明,单药 Ad + V 治疗给患者带来了一年以上的生存获益,影像学研究显示出肿瘤消退,肿瘤活检显示Ad + V给药通过招募T细胞使“冷肿瘤”变“热肿瘤”。且患者耐受性良好,无治疗相关死亡。

Ad + V + PD-1抑制剂联合疗法的临床试验,目前随访时间较短,未达到中位生存期,随访仍在进行中,目前初始生存期结果令人鼓舞,安全性较好。

据了解,为了进一步研究难治性胶质母细胞瘤受试者中 Ad + V 与免疫检查点抑制剂的组合治疗,目前正在进行Ad + V西米普利单抗(商品名Libtayo®,由再生元研发,为PD-1抑制剂)组合的2期临床试验(编号:NCT04006119)。

Ziopharm的研发管线

Ziopharm Oncology的研发管线共三个,基于睡美人TCR-T疗法,用于治疗多种实体肿瘤;基于睡美人CAR-T疗法,用于治疗白血病淋巴瘤,以及本文介绍的基于腺病毒载体的受控IL-12疗法,用于治疗胶质母细胞瘤,目前这些疗法均处于1期和2期临床试验阶段。

参考资料:

https://ir.ziopharm.com/node/16141

 
 

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