体液免疫（B细胞）和细胞免疫（T细胞）是人体获得性免疫系统的核心，分别通过BCR、TCR受体来解决特异性问题。B细胞分化为成熟的浆细胞即可分泌抗体，游离抗体通过Fab结合抗原，通过Fc effector效应（ADCC、ADCP、CDC）攻击靶细胞。

T细胞则通过TCR识别呈递细胞经MHC递呈的多肽，T细胞本身则在结合后发动攻击，CD8 T细胞发挥直接杀伤效应，CD4 T细胞（Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh）则通过不同的细胞因子发挥相应的免疫调控效应，Treg发挥负向调控，Tfh则介导T/B细胞的相互作用（这也是T细胞表位影响蛋白药物免疫原性的理论基础）。下图是示意图，完整蛋白（鸡）被呈递细胞酶切分解成多肽，多肽（鸡头、鸡腿、鸡翅等）被不同的MHC（或称HLA，下图中的服务员）呈递，最后呈递给特异性的TCR（不同口味的客人，要指定的服务员）。

由于TCR为膜蛋白，不像IgG为游离蛋白。长久以来，主要应用IgG作为针对靶抗原的治疗药物。近年来T细胞疗法的发展，TCR-T也成为一个重要方向，如Adaptimmune已经在实体瘤取得初步突破。TCR识别的是呈递后的多肽-MHC复合物，可以对胞内靶点发挥作用，因而理论上TCR疗法有区别于抗体IgG的巨大潜在应用范围。但也由于TCR的靶点限制于MHC基因型，现阶段TCR-T疗法主要研究不依赖于MHC基因型的靶点，实际上只是TCR疗法一个很小的范围。更深层的机制来看，肿瘤新生抗原可以作为TCR疗法切入精准治疗的重要切入点，但该领域距离实现还相对遥远（尽管华大吉诺因已经申报了靶向新生抗原自体免疫T细胞）。

靶向新生抗原自体免疫T细胞疗法，意味着同时要解决鉴定个性化新生抗原、筛选高特异性TCR的自体T细胞，大规模扩增而后回输，相对CAR-T疗法难度提高了几个量级。无论是技术难度还是成本都很难接受，可行性需要进一步验证。再生元通过全新的技术平台，以抗体IgG替代TCR，从新的角度实现了TCR疗法。简单说就是筛选特异性的IgG，可以高亲和力的结合MHC-多肽复合物。如下图中，所筛选抗体特异性识别HLA-A2递呈的HPV peptide复合物。

PiG技术平台的实现说起来相对简单，基于非人动物的HLA人源化。具体来说，在再生元全人源抗体转基因小鼠（也就是免疫球蛋白可变区的人源化）基础上，人源化特定的HLA位点，如HLA-A2等。由于小鼠有了人源化的HLA-A2，因而会产生免疫耐受，不产生识别HLA-A2的抗体。然后免疫HLA-A2/peptide，小鼠就会对“non-self”的HLA-A2/peptide产生特异性的抗体。随后筛选出特异性识别HLA-A2/HPV peptide、但不结合空的HLA-A2（没有呈递多肽）的全人源抗体。

其实之前也有类似的技术，ImmTAC技术平台由ImmunoCore开发，抗CD3 scFv与TCR融合而成。TCR负责特异识别，抗CD3 scFv负责募集并激活T细胞。TCR经过改造，极大提高与MHC-多肽复合物的亲和力，且呈可溶状态。TCR的另一层优势是识别胞内抗原。ImmunoCore进展最快的tebentafusp（IMCgp100），靶向黑色素瘤相关抗原gp100。

 

小编总结

Immunocore、再生元通过不同方式实现了TCR疗法的蛋白形式化。Immunocore经工程改造可以筛选高亲和力、可溶的TCR，并融合抗CD3的scFv来介导T细胞杀伤。再生元则通过HLA人源化小鼠，免疫HLA/peptide复合物筛选高亲和力的抗体，代替TCR靶向HLA/peptide复合物。

参考文献

• Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules（2016）；
• Regeneron， Presentation on ASCO；

• US20190292263A1, Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof.