肝癌靶向药市场深度报告|最新
肝癌指肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。
肝癌——中国特有的高发癌种，2018年新发病率占全球46.7%（2018年全球肝癌新发病例为84万例，其中中国肝癌新发病例为40万例）。
肝癌中病毒性肝炎是主要的诱因，而乙肝相关性肝癌在拉美和东亚尤其常见。中国乙肝相关性肝癌比例极高，占总体肝癌比例的63.9%-90%。
肝细胞癌的切除术是目前治疗肝癌的安全性高、死亡率低的治疗手段，中国也是世界上肝切除病例最多的国家，目前大多数医院都在常规实施该疗法。但是，因为中国肝癌患者初诊分期较晚（在C期及以上），因此，57%需要接受系统治疗，不适合手术。
现根据中国的2019版肝癌诊疗规范，日本指南推荐靶向药治疗以及2020版美国NCCN指南中一线方案，进行对比。
系统治疗的发展与更新
从2007年FDA批准靶向药索拉非尼用于不可手术的晚期肝癌患者，到布立尼布、卡博替尼、瑞格非尼、纳武单抗、仑伐替尼、雷莫芦单抗等应用于肝癌系统治疗，近十年的肝癌系统治疗取得了突破性的进展。
在靶向治疗中，仑伐替尼适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益。瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa、IIIb期肝癌病人。免疫治疗中，美国FDA批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。
一二线系统治疗适用于合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC IIIb期肝癌病人；合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后进展者。不适用于ECOG PS评分>2分，肝功能Child-Pugh 评分>7分；中重度骨髓功能障碍；肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST/ALT）>5倍正常上限和/或胆红素显著 升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28g/L或肌酐清除率（CCr）<50mL/min；具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。
因为肝癌一线靶向药选择有限，目前用于一线治疗肝癌的靶向药只有索拉非尼和仑伐替尼，所以靶向药市场广阔。随着靶向药物选择的增加、联合治疗方案的推广、患者支付水平提高、医保覆盖范围拓宽等因素，肝细胞癌靶向药物市场将会进一步增长，预计到2023年将会达到45亿元以上。
其中仑伐替尼在HBV相关性肝癌患者中获益良好。仑伐替尼对于HBV相关性肝癌患者，疗效较索拉非尼更为显著。在HBV人群，仑伐替尼组OS达14.9月，显著降低死亡风险达28%。相比于索拉非尼，仑伐替尼能显著延长中位OS和PFS，显著延长HBV相关人群中位OS，显著提高ORR，安全性良好，治疗依从性佳。并且仑伐替尼能预防TACE术后发生复发转移。TACE治疗会导致肿瘤组织缺氧，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，导致复发转移，而仑伐替尼双重抑制新生血管生成，进而抑制肿瘤细胞增殖。
HCC发病机制复杂涉及多条信号通路，比如VEGF/VEGFR/PDGFR/FGFR、EGFR/IGF/H GF/c-MET、PI3K/AKT/mTOR等通路，无主要的驱动基因。因此肝癌免疫治疗具有局限性：1.单一治疗客观应答率低：仅约20%肿瘤能够实现治疗应答；2.缺乏有效、总和、动态评效方法和标准；3. 免疫相关副作用。
所以肿瘤免疫状态重塑需要化疗，放射治疗，靶向治疗等多学科协作。免疫靶向联合成为一线治疗晚期肝癌的主流趋势，目前的在研药物主要为免疫抑制剂及免疫靶向联合方案，多项临床数据显示免疫抑制剂和靶向药物联用效果优于靶向药物/免疫抑制剂单药方案。
多学科、立体化治疗会为肝癌创造更广阔的市场，并为患者创造未来。联合治疗以PD-1类免疫治疗联合靶向治疗作为主要手段，提高肿瘤应答，提升临床治疗有效率。立体化治疗在临床系统治疗有效率提高的基础上，积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性，或将显著改善肝胆恶性肿瘤的临床转归和生存预后。
药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主，进行小分子靶向药差异化研发。
全球来看，针对HCC适应症的药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主，小分子靶向药多数以 VEGFR、FGFR、PDGFR、c-MET等多靶点抑制剂为主；恒瑞、信达、君实、百济等位于国内PD-1研发第一梯队的企业均将肝癌作为适应症布局的重点领域小分子靶向药领域部分企业也在差异化布局肝癌用药的研发；如泽璟制药（氘代索拉非尼，Raf,MEK,ERK,VEGFR,PDGFR多靶点药物），众生药业（喹啉衍生物，SMO抑制剂），广生堂（c-MET单靶点药物）。
