去年9月，美国癌症研究所（CRI）在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇名为Immuno-oncology drug development goes global的研究论文，对肿瘤免疫治疗领域药物研发的全球概况进行了表述，在近两年时间内，CD19已超越PD-1和PD-L1，成为最热门的免疫肿瘤学靶点,随着CD19靶点的持续火热，靶向CD19产品的多样性也得到丰富，CAR-T、双抗、单抗、ADC等疗法都得到相应的开发。
▲ Top 15肿瘤免疫药物靶点
自CAR-T疗法发展伊始，CD19一直是最受欢迎的靶点，CD19-CAR-T疗法已在血液肿瘤中取得了巨大的成效。随着两款靶向CD19的CAR-T疗法--Kymriah和Yescarta相继获批上市，针对该靶点CAR-T疗法的开发热度被推向了高峰。
而预计在不久后，这个领域将又迎来4款CD19-CAR-T疗法。去年底，吉利德旗下的Kite和百时美施贵宝分别向FDA递交了其CD19-CAR-T疗法-KTE-X19（用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤--MCL）和lisocabtagene maraleucel（用于治疗R/R BLBCL成人患者）的BLA。国内速度也很快，目前已有公司药企申请上市。2月24日，国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理了复星凯特的益基利仑赛注射液的新药上市申请（NDA），用于治疗二线或以上系统性治疗后用于治疗R/R BLBCL成人患者。前两天（6月30日)，药明巨诺也已向NMPA申报了CD19-CAR-T疗法JWCAR029{瑞基仑赛注射液（暂定）}的上市申请，适应症为复发难治淋巴瘤。随着新兴玩家的不断加入以及后续产品上市的推进已，该领域的市场竞争已进入白热化。
比之CD19-CAR-T火热的布局，虽然CD19单抗的赛道较为冷清，但已有CD19单抗走进市场的大门了。6 月 11 日， Viela Bio公司的抗 CD19 单抗（inebilizumab-cdon）已经获FDA 批准上市，用以治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD)。
而另一款上市在即的CD19 单抗来自MorphoSys公司的tafasitamab，tafasitamab为靶向CD19的人源化Fc结构域优化的单克隆抗体，最初由Xencor公司开发。此后MorphoSys从该公司获得了开发和商业化Tafasitamab的全球独家授权。
MorphoSys对Tafasitamab的Fc端进行修饰，增强了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），以此改进杀伤肿瘤细胞的关键机制，在临床前模型中已验证通过结合CD19的tafasitamab可直接诱导癌细胞凋亡。
此前，在一项评估tafasitamab与那度胺组合治疗R/R DLBCL安全性和有效性的II期研究中，其总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，12个月生存率为73.3%。此外，在另一项为验证其联合治疗效果的Re-MIND的研究中，与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法临床优势显著，其ORR ：67.1% （vs 34.2%），CR：39.5%（ vs 11.8%）。
目前，tafasitamab的在美（2020年3月2日）和欧洲（2020年5月20日）的上市申请已获FDA和EMA受理，与来那度胺联合用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的治疗。tafasitamab一并获得了FDA的优先审查权，由原先标准审查的10个月缩短至6个月。2020年1月14日，MorphoSys和Incyte达成9亿美元预付款+11亿美元里程碑付款的合作协议，以共同进行Tafasitamab的全球开发和商业化，MorphoSys和Incyte将在美国联合商业化，并且分摊收益和成本，Incyte拥有美国之外市场的独家商业化权利。
事实上，靶向CD19的药物开发中双抗是最早的。早在2014年，首个靶向CD19药物Blincyto（Blinatumomab）获得FDA批准上市。
Blincyto为Amgen基于BiTE®技术开发的同时向靶向CD3和CD19的双特异性抗体药，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。去年10月，Blinatumomab也已在国内申报上市。
▲Blinatumomab双抗药物原理
另一款处于还处于在研的CD3×CD19双抗--A-319来自于健能隆，A-319基于健能隆自主研发的免疫治疗抗体平台（ITabTM）设计开发。A-319借助两个功能区分别与B肿瘤细胞表面抗原CD19及T细胞抗原CD3结合，在T细胞和肿瘤细胞之间形成突触，从而激活T细胞并引起肿瘤细胞溶胞而死亡。2018年11月，A-319的IND获得NMPA批准，2019年4月，A-319正式开始临床试验。
ITab 作用机理
CD47×CD19
TG-1801是目前首个启动Ⅰ期临床的抗CD47/CD19双特异性抗体，是一种完全人源化的IgG1。TG-1801除了保有常规CD47单抗的有利特征外，还添加了双特异性功能，提高了其特异性和安全性。TG-1801能有效提供抗B细胞肿瘤吞噬的活性，避免了与之前靶向CD47通路药物相关的毒性问题。此外，CD47和CD19的共同靶向不仅增强了预期安全性，而且通过保留其IgG1 Fc的功能，该试剂还可以诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），提供抗肿瘤活性的第二机制。
2019年6月17日，TG Therapeutics宣布，TG-1801的临床前数据得到的新的结果。该公司首次在抗CD47/CD19双特异性抗体中，显示TG-1801与ublituximab（公司的抗CD20单克隆抗体）和umbralisib（公司的PI3K-delta抑制剂）联合应用的协同效应。
此外，罗氏的4-1BB/CD19双抗--RO7227166也在Ⅰ期临床阶段，用于治疗难治性/复发性非霍奇金淋巴瘤。Oxis生物科技与明尼苏达大学共济会癌症中心合作开展的CD19/CD22双特异抗体OXS-1550治疗白血病和淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
ADC--Loncastuximab tesirine
Loncastuximab tesirine是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物（ADC），当与表达CD19的癌细胞结合时，loncastuximab tesirine就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。目前，ADCT-402正在进行治疗R/R DLBCL的Ⅱ期临床试验。
▲ ADCT-402结构
除了作为单药进行临床试验，目前loncastuximab tesirine还在进行与ibrutinib联用治疗R/R DLBCL或套细胞淋巴瘤（MCL）的Ⅰb期临床试验及与Durvalumab联用治疗R/RDLBCL、MCL及滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）的Ⅰb期临床试验。日前，ADCT-402已被FDA授予治疗R/R DLBCL和MCL的孤儿药指定。
近日（2020年1月10日）ADC Therapeutics公布了loncastuximab tesirine 在（ADCT-402）治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者中Ⅱ期临床试验已经超过其主要终点，总缓解率（ORR）为45.5％（66/145），包括20％完全缓解和25.5％部分缓解，显示可控的毒性。
以上小编仅介绍了几款靶向CD19的CAR-T、双抗、单抗、ADC等疗法进展最快的代表性产品，其他在研的亦有不少，但从目前对CD19靶点布局的形势来看，开发热度基本可以比肩PD-1，而可以预见的是，随着肿瘤患者从CD19靶向药治疗中的受益面扩大，药企们对CD19的钟爱程度也不会消减。
虽然2014年就有靶向CD19药物获批上市，但没有使得CD19受到足够重视，得以广泛开发应用，CAR技术的成功让CD19一站成名，全球各大药企都已投入到CAR-T疗法的开发当中。现在CD19单抗也紧跟上老大哥的步伐，即将与之展开同台竞技，其后联合其他靶标的双抗、ADC的队形也已摆好，即将登上肿瘤免疫治疗的大舞台。
1.10.1038/d41573-019-00167-9
