重磅!FDA批准首个iPSC衍生的通用型CAR-T疗法IND申请

7月9日,Fate Therapeutics宣布,美国FDA已经批准首个iPSC来源的同种异体CAR-T细胞疗法FT819的IND申请,用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

 

 

Fate Therapeutics的总裁兼首席执行官Scott Wolchko说:“FT819的IND申请批准是基于细胞的癌症免疫治疗领域的一个突破性里程碑。我们从克隆主工程iPSC系生产CAR-T细胞的独特能力,为更多的患者及时获得具有治疗潜力的治疗提供了途径。四年前,我们首次与Michel Sadelain博士领导的纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)合作,在患者来源的CAR-T细胞疗法取得的革命性成功上进行改进,将“现货型”的范例带给患者。我们非常高兴能将FT819推进到临床开发中。”

 

首个iPSC来源的CAR-T

 
FT819旨在专门解决当前患者和供体来源的CAR-T细胞疗法相关的若干限制,是首个现货型、iPSC衍生的CAR-T细胞产品。其设计具有多种首创功能,旨在提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性:
 
  • 源自克隆主工程iPSC系,使CAR-T细胞可以大量生产和现货供应;
  • 为了预防移植物抗宿主病(GvHD),其完全消除了T细胞受体(TCR)的表达;
  • 结合一个新的1XX CAR信号域,它可扩展T细胞的效应功能而不引发衰竭;
  • 将CAR转基因(靶向CD19的新型1XX CAR)直接插入到T细胞受体α恒定(TRAC)位点,可以促进统一的CAR表达和增强T细胞的效力。

 

▲ 图片来源:Fate官网

FT819的多中心Ⅰ期临床试验旨在确定FT819的最大耐受剂量,并评估其在297名成年患者(包括三种类型B细胞恶性肿瘤,CLL、ALL和NHL)中的安全性和临床活性。每个适应症将独立注册并评估三种剂量递增的治疗方案:方案A为单剂量FT819;方案B是在IL-2细胞因子支持下的单剂量FT819;和方案C为三种剂量的FT819。对于每种适应症和方案,可能会纳入多达15名患者的剂量扩大组以进一步评估FT819的临床活性。
 
在美国癌症研究协会(AACR)虚拟2020年会议上,该公司提供了临床前数据,证明FT819由具有均匀1XX CAR表达并完全消除内源性TCR表达的CD8αβ T细胞组成。此外,功能评估的数据显示,FT819 在体外对表达CD19的白血病淋巴瘤细胞系具有抗原特异性的细胞溶解活性,与健康的供体来源的CAR-T细胞相当;并且在淋巴细胞白血病的体内扩散性异种移植模型中,于骨髓中持续存在且维持肿瘤清除率。

 

iPSC:推进细胞疗法产业化的重要支柱

 
Fate公司认为,目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程,成本高昂且费时,并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。
 
那么,在早期成功的基础上,如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品?答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系。人类iPSC具有独特的双重特性,即无限的自我更新和分化为所有细胞类型的潜力。通过选择、表征和再生使用单个细胞,iPSC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。
 
Fate公司通过对iPSC进行基因工程改造,筛选并保存单个iPSC作为克隆主iPSC系。这类似于用于制造生物制药药物产品(如单克隆抗体)的主细胞系,克隆主iPSC系是制造细胞治疗产品的可再生来源,其产品定义明确且成分均匀,可以以经济有效的方式进行大规模生产,并且可以现货形式治疗许多患者,可以重复给药,以调节更有效的药理活性。
 

 

▲ 用于大规模生产通用NK/T细胞产品的iPSC产品平台(图片来源:Fate)

 

基于其iPSC平台,Fate公司建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线,其中主要包括iPSC来源的CAR-T、CAR-NK和NK细胞等疗法,正在血液肿瘤和实体瘤中进行探索。

 

  • FT596是一种现货型、iPSC衍生的CAR-NK细胞疗法,其具有三种抗肿瘤模式(表达CD19 CAR、新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF)。2020年4月2日,Fate宣布已经完成FT596在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。
     

  • FT500 和 FT516是现货型、iPSC衍生的NK细胞疗法,目前处于临床Ⅰ期。FT500是第一个在美国获批临床的源自克隆主iPSC系的细胞疗法,用于晚期实体瘤患者。FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了不可裂解的CD16 Fc受体,从而优化了ADCC,目前正在Ⅰ期临床试验中作为治疗急性髓细胞白血病(AML)的单一疗法,以及与利妥昔单抗(CD20单抗)联合治疗晚期B细胞淋巴瘤
     

  • F538首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法,其被工程化设计了三种功能成分来增强先天免疫:新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF、CD38表达的消除。2020年5月20日,F538获美国FDA批准其IND申请,Ⅰ期临床将评估FT538作为单一疗法(多剂量)治疗AML,以及联合抗CD38单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤

 

 Fate公司研发管线(图片来源:Fate公司官网)
 

 

结语

 

随着现货细胞疗法的发展,利用一个供体为许多患者提供CAR-T等免疫细胞疗法将成为可能,而这将对该领域产生颠覆性的影响。毫无疑问,正如Fate公司所追求的那样,iPSC来源的细胞疗法正在成为热潮。MesoblastCartherics、武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)、Century Therapeutics等也纷纷致力于此。

 

同时,这一领域也博得了大型药企的青睐。今年4月初,强生(Johnson & Johnson)旗下杨森(Janssen)生物就与Fate Therapeutics达成了高达31亿美元的合作协议,该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品,用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

 

随着技术的发展,我们有理由相信,像iPSC这样来源的现货型细胞治疗将成为未来细胞疗法领域的重要方向,有望为更多患者提供可获得的治疗途径。




 

参考资料:

https://www.streetinsider.com/dr/news.php?id=17097583&gfv=1&from=groupmessage

Fate公司官网

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