在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在胰腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30% 。近40年来，始终没有专门针对KRAS基因的抑制剂问世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。然而，除了G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，此前“无法成药”，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。

 

近日，来自勃林格殷格翰（BI）的BI1701963，一款新型口服泛KRAS抑制剂在国内获准开展临床，适应症为：局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。中国将参与BI 1701963的全球早期同步开发，本品为BI开发的首款KRAS抑制剂。

 

BI1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。