c-Kit靶点的前世今生：

格列卫是一种“明星抗癌药”，它成功地把致命的慢粒白血病变成了一种仅需规范服药即可控制病情的慢性病，可说是不折不扣的“救命药”。格列卫已被美国、欧盟和日本指定为治疗慢性粒细胞白血病的孤儿药。2002年2月12日，诺华公司得到了欧盟药品审评委员会对其产品格列卫的肯定，用于治疗不能进行手术切除的Kit（CD117）受体阳性和/或发生恶性转移的胃肠道间质肿瘤（GIST），欧盟和美国已将格列卫指定为治疗胃肠道间质肿瘤的孤儿药。格列卫，伊马替尼的商品名。是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制酪氨酸激酶，能选择性抑制细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
 

激酶卡通结构

C-Kit蛋白是一种受体蛋白质酪氨酸激酶，属于III型受体酪氨酸激酶家族，与FMS，FLT-3，PDGF等属于同一家族。1c-Kit蛋白通过激活各种信号通路，对细胞的增值，分化，存活，以及迁移起着重要的作用。c-Kit蛋白由胞外区，跨膜区和胞内区三部分组成。其中胞外区由5个免疫球蛋白样结构域组成，跨膜区为一次跨膜α螺旋，胞内区为受体催化域，具体分为近膜（juxtamembrane (JM)域，酪氨酸激酶1域，酪氨酸激酶插入域，酪氨酸激酶2域。在正常的状态下，失活时c-Kit以单体形式存在；一旦与配体干细胞因子结合，c-Kit就会二聚化。二聚化的单体相互在Y568，Y570和（或）Y823发生自身磷酸化，从而激活下游信号通路，引起细胞生长和分化。一些含有SH2和蛋白酪氨酸结合域的蛋白，如蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1，细胞因子抑制剂6（suppressor of cytokine signaling 6 ，SOCS6）等，是c-Kit活性的负调控蛋白。已有研究表明，c-Kit的丧失功能突变会导致耳聋，便秘等疾病；而获得功能的突变则与胃肠基质瘤（GIST），肥大细胞白血病（MCL），急性髓系白血病（AML）等疾病有关。
 

临床上针对酪氨酸激酶的小分子抑制剂用来治疗各种癌症，并且，对于不同的癌症病人都已经有了很多可选择的治疗方案，这些特异的对激酶信号通路的抑制能够导致肿瘤的生长大小，生长速度，延缓病情恶化。
 

现有的几类激酶抑制剂类别

然而，不幸的是，随着越来越多被FDA批准上市的药物的出现，耐药性也随之而来。通常来说，激酶的小分子抑制剂依据它们的作用基理大体分为三类：第一类小分子抑制剂是最早的一批，也称为经典的激酶抑制剂，它们的作用机理是通过竞争ATP与激酶的结合。这类抑制剂是通过竞争性的结合ATP结合位点来实现的，由于激酶的ATP结合区域的高度保守性，因此其选择性相对较弱,其可能抑制大部分激酶。其中，在第一类小分子抑制剂中，有一部分抑制剂偏向于结合处于非活化构象的激酶。例如Sunitinib。

相对于第一类小分子抑制剂，第二类小分子抑制剂通过结合由DFG motif组成“疏水后口袋”。因此，第二类小分子是特异性的结合到非活化的构象。由于它需要更高的结构特异性，所以第二类抑制剂例如Imatinib相对于第一类抑制剂，其特异性有着显著的提高。

第三类抑制剂的特点是其结合口袋是由处于非活化状态的A-loop或活化状态的A-loop旁边的裂缝组成。此类抑制剂有着更高的选择性抑制效果，这是因为不同激酶的独特的A-loop结构以及活化机理使得其口袋有着结构多样性。

 

‘Kit’ 激酶抑制剂的总结

‘Kit’ 激酶抑制剂 （1）

 

‘Kit’ 激酶抑制剂 （2）

来源：公开报道整理12

小编总结

目前，众多的靶向激酶的靶点和抑制剂现在层出不穷。其核心的问题是如何实现更多好的耐药性突破，然而耐药性又是生物进化的强大功能。一方面，我们可以寻找更优势的靶点，亲和力更好，成药性更好的抑制剂，一代代的-nib抑制剂成为新的best-in-class。另一方面，我们可以深入理解生命本质在原子层面的机制，通过变构，共价分子等等进行调控以克服耐药性。最后，我们可以将现有的药物结合火热的肿瘤免疫治疗治疗结合起来，实现其他层面的多维度治疗。