RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）是癌症中突变频率最高的基因家族，存在于约24%的癌症，并且是许多癌症的驱动基因。然而，尽管经过30多年的努力，靶向KRAS的抑制剂绝大多数以失败告终，而RAS也被冠以“不可成药”的称号。
2013年底报道的KRASG12C抑制剂ARS-1620及随后其在动物模型中获得的成功让RAS特异性小分子抑制剂的研发初现曙光。2020年9月20日，首个KRASG12C抑制剂Sotorasib临床试验结果在ESMO正式公布，论文也同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
NEJM医学前沿邀请了北京协和医院胸外科梁乃新教授撰写述评，解读这项堪称里程碑的临床研究。
KRAS p.G12C突变发生于13%的非小细胞肺癌（NSCLC）以及1%~3%的结直肠癌和其他癌症。突变的KRAS蛋白一直被视为“不可成药”，原因是其对GTP的亲和力高且缺乏可利用的结合口袋。目前尚无任何靶向癌症KRAS突变的疗法通过审批。Sotorasib是选择性、不可逆性靶向KRAS p.G12C的小分子，优化了与之前未被利用的一个表面凹槽之间的不可逆相互作用，使得效力和选择性得到增强，从而有可能解决携带KRAS p.G12C突变的肿瘤患者治疗难题。
在一项由M.D. Anderson癌症中心David S. Hong教授和纪念斯隆-凯特琳癌症中心Bob T. Li教授领导的Sotorasib 1期研究中，共计129例携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者（59例NSCLC患者、42例结直肠癌患者和28例其他肿瘤患者）被纳入了剂量递增和扩展队列。剂量递增队列（1至4）计划的剂量水平为180、360、720和960 mg。有107例患者（82.9%）停止治疗；最常见的停止治疗原因是疾病进展。中位治疗持续时间为3.9个月（范围，0~16.6）。共计74例患者（57.4%）接受了≥3个月治疗，38例患者（29.5%）接受了≥6个月治疗。
本研究未观察到剂量限制性毒性作用或与治疗相关的死亡。共计73例患者（56.6%）发生了与治疗相关的不良事件；2例患者（1.6%）发生了严重不良事件。共计15例患者（11.6%）报告了与治疗相关的3级或4级不良事件。与治疗相关的3级不良事件包括丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高（4.7%的患者）、腹泻（3.9%）、贫血（3.1%）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高（2.3%）、血液碱性磷酸酶水平升高（1.6%）、肝炎（0.8%）、淋巴细胞计数减少（0.8%）、γ-谷氨酰转移酶水平升高（0.8%）和低钠血症（0.8%）。1例患者（0.8%）报告了与治疗相关的4级ALT升高，ALT水平在Sotorasib降低剂量，糖皮质激素逐渐降低剂量后恢复至基线水平；1例患者（0.8%）因与治疗相关的3级ALT和AST水平升高而停药。
共有78例患者（60.5%）接受过≥3线治疗，75%的NSCLC患者和98%的结直肠癌患者接受过≥2线治疗。在59例NSCLC患者中，53例（89.8%）接受过PD-1或者PD-L1抑制剂治疗，所有患者（100%）均接受过铂类化疗。由于本试验纳入的大多数患者既往接受过大量、各种模式的药物治疗，转移性疾病接受过的抗癌治疗的线数中位数为3（范围，0~11），因此上述安全性数据非常难能可贵。
129名患者安全性数据
59例NSCLC患者亚组中位随访时间为11.7个月（4.8~21.2），中位无进展生存期为6.3个月。19例达到了经证实的部分缓解，33例达到了疾病稳定；因此，32.2%的患者（20.62~45.64）达到了经证实的缓解，88.1%（77.07~95.09）达到了疾病控制。在960 mg队列的34例患者中，35.3%（12例患者）达到了经证实的缓解，91.2%（31例患者）达到了疾病控制。
42例结直肠癌亚组的中位随访时间为12.8个月（9.0~20.9）。7.1%（3例患者）达到了经证实的缓解，73.8%（31例患者）达到了疾病控制；中位无进展生存期为4.0个月（0.0+~11.1+）。接受每日960 mg剂量治疗的队列包含25例患者，其中12.0%（3例患者）达到了经证实的客观缓解，80.0%（20例患者）达到了疾病控制。
在其他类型肿瘤患者中，4例达到了经证实的部分缓解（1例胰腺癌、1例子宫内膜癌、1例阑尾癌和1例黑色素瘤），17例达到了疾病稳定，4例发生了疾病进展。4例患者的缓解分别持续4.4、6.9+、2.7和5.6个月。
Sotorasib在所有被试肿瘤中的优效性
这是第一项揭示Sotorasib在接受过大量治疗且携带KRAS p.G12C突变的实体瘤患者中表现出良好抗癌前景的研究，具有里程碑性意义。限于I期研究及患者数量，我们暂时还不能全面揭示Sotorasib的临床功效。但就目前数据的分析，会给我们带来一些重要思考和提示。
在多线治疗后的晚期实体瘤患者中，仅有73例患者（56.6%）发生了与治疗相关的不良事件，且毒性作用以低级别胃肠道和肝脏毒性为主。即使长期用药也未观察到Sotorasib有剂量限制性毒性作用。
在NSCLC亚组中，所有剂量水平32.2%的缓解率和目标剂量（960 mg）下35.3%的缓解率尤其表现出潜力，提示较好的安全性情况下剂量-疗效的正相关性。
在NSCLC亚组中，所有剂量水平32.2%的缓解率和目标剂量（960 mg）下35.3%的缓解率尤其表现出潜力。在第6周进行的第一次评估中就能观察到Sotorasib治疗后患者的迅速缓解。
有32.2%的NSCLC患者达到了经证实的缓解，且大多数患者（88.1%）达到了持续数月或更长时间的疾病控制，并因此使得中位无进展生存期达到6.3个月。结直肠癌亚组的大多数患者达到了疾病控制，疾病稳定的中位持续时间为5.4个月，中位无进展生存期为4.0个月。采用现行疗法的情况下，仅有9%~18%的NSCLC患者可在接受二线或三线治疗后达到缓解，中位无进展生存期为2.5~4.0个月；在既往接受过治疗的结直肠癌患者中，约有1.0%~1.6%会在接受标准治疗后达到缓解，中位无进展生存期仅为1.9~2.1个月。因此，与本试验中患者相似的NSCLC或结直肠癌患者的治疗结局通常较差，而本试验中这些患者接受Sotorasib治疗后达到的疾病缓解和疾病稳定令人鼓舞。
NSCLC和结直肠癌患者接受治疗后的应答情况不一致，这提示KRAS p.G12C可能并非结直肠癌的主要致癌驱动基因，也可能有其他通路（例如Wnt或EGFR通路）在KRAS之外介导了致癌信号传导。
Sotorasib在接受过大量治疗且携带KRAS p.G12C突变的实体瘤患者中表现出良好的安全性和有效性。在NSCLC或其他实体瘤患者中，进一步评估Sotorasib单药治疗或者Sotorasib与各种药物联合治疗的试验正在进行中（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04303780和NCT04185883）。我们还应注意到，目前的Sotorasib单药疗效还有很大提升空间，在可靠数据和理论指导下的联合疗法未来或可使患者达到完全缓解。
梁乃新，博士，北京协和医院胸外科副主任医师，硕士生导师。现任中华医学会胸心血管外科分会青年委员，中国医师协会胸外科分会青年委员，北京医学会胸外科分会青委会副主任委员，北京健康促进会副会长等学术兼职。国家医学考试中心执业医师考试特聘专家。长期专注于肺癌以手术为基础的精准医学全程管理。获得国家及省部级基金5项，各类课题10余项，作为第一或通讯作者在国际知名杂志发表论著三十余篇。