就目前的认知而言，很多肿瘤对PD-1/PDL1类药物不应答或超进展，与TGF-β有关。考虑到TGF-β的促肿瘤作用，目前针对TGF-β的免疫疗法也已有很多公司布局。然而，这种全局性抑制TGF-β的疗法，具有引发自发性肿瘤的风险。
 

活性TGF-β的释放主要有三种机制：(1)LAP结构域的胞外蛋白酶裂解;(2)潜伏复合物通过LTBP1与ECM结合，并在细胞收缩时通过整合素传递张力时释放活性TGF-β；(3)潜伏复合物与细胞表面GARP结合。整合素αVβ8与GARP：潜伏复合物相互作用，导致活性的TGF-β释放。
 

     

目前提出一种新的思路通过抑制Treg产生活性TGF-β1进而选择性的抑制Treg细胞的功能，同时不阻碍其他细胞产生TGF-β1，从而防止自发性肿瘤的产生。为了实现这一点，特异性阻断潜伏TGF-β1复合物与GARP的相互作用的单克隆抗体成为一种开发可能。
 

最近在Nature Communications上发表了的一篇题为“Selective inhibition of TGF-β1 produced by GARP-expressing Tregs overcomes resistance to PD-1/PD-L1 blockade in cancer”论文。研究者开发了一种选择性的阻断GARP：TGF-β1复合物的抗体阻碍产生活性TGF-β1的能力来降低其免疫抑制作用，可以用于对抗PD-1免疫治疗产生的抗药性。而且这种单抗不结合GARP和潜伏的TGF-β2或TGF-β3复合物。
 

研究发现用抗GARP:TGF-β1复合物的抗体选择性阻断Treg产生活性TGF-β1可以诱导对抗PD-1免疫治疗产生抗药性的小鼠肿瘤的消退，并且这种作用是免疫介导的，不需要Fcγ受体的依赖。
 

研究发现联合阻断GARP：TGF-β1和PD-1可增强CD8+T细胞的效应功能。
 

进一步研究发现联合阻断GARP：TGF -β1和PD-1需要CD8+细胞和INF-γ才能发挥抗肿瘤作用。

总的来说，该研究证实仅用抗GARP：TGF-β1复合物的单克隆抗体封闭Treg表面产生的TGF-β1，足以提高PD-1/PD-L1耐药的抗肿瘤活性，同时对肿瘤微环境的不良影响比广泛阻断所有TGF-β活性的副作用要小，更安全，因为它们不会导致Treg耗竭和随后潜在的自身免疫不良事件，也不会杀死非癌组织中任何其他表达GARP的细胞。最近针对该抗体启动了一项I期临床试验(ClinicalTrials.gov：NCT03821935)。
 

参考文献
 

1.Selective inhibition of TGF-β1 produced by GARP-expressing Tregs overcomes resistance to PD-1/PD-L1 blockade in cancer.

2. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer.

3. Latent TGF-β structure and activation.