近日（2020年9月27日），吉利德与Galapagos NV联合宣布欧盟委员会（EC）已批准Jyseleca（filgotinib，200mg和100mg片剂）用于治疗一种或多种抗风湿药物反应不充分或不耐受的中重度类风湿性关节炎成人患者，Jyseleca既可作为单药疗法，又可以甲氨蝶呤（MTX）的联合疗法使用。
 

不过filgotinib在美的上市路途遭遇重挫，上个月，filgotinib的上市申请出人意料的遭到FDA拒绝，在完全回复函（CRL）中，FDA表示了对200mg剂量filgotinib的整体收益风险状况的担忧，目前FDA表示需要通过对来自于MANTA和MANTA-RAy临床研究的数据以完成上市审评，此次在欧洲的顺利获批说明FDA的拒批对其在欧洲上市没有造成什么影响。
 

接手艾伯维
 

Filgotinib是一款在研的口服选择性JAK1抑制剂，目前正在中重度活动性类风湿关节炎（RA）和溃疡性结肠炎（UC）两个适应症上进行开发。

艾伯维于2012年就与Galapagos签署了一项高达13.5亿美元的协议，共同开发Filgotinib，但之后艾伯维在2015年9月宣布终止合作并将Filgotinib相关权益退还给Galapagos公司。
 

而就在艾伯维退出仅3个月后（2015年12月底），吉利德以7.25亿美元的首付款+13.5亿美元的里程碑金额与Galapagos达成了一项全球合作协议，以共同开发和商业化filgotinib。2019年7月，吉利德又再次加深了与Galapagos的合作，签订了一项10年期全球研发合作协议。通过该协议，吉利德将获得Galapagos一系列在研产品的相关权益，包括6种处于临时试验阶段的分子、20多个处于临床前阶段的项目和一个经过验证的药物研发平台，交易价值达51亿美元。
 

去年3月，吉利德和Galapagos公布了filgotinib治疗中重度活性类风湿关节炎FINCH 1临床研究12周数据和FINCH3临床研究24周数据。结果显示，两项研究均达到了主要终点，简单来说就是filgotinib组达到ACR20（美国风湿病学会疗法评估指标之一）的患者不仅超过了安慰剂组，也超过了免疫抑制剂（methotrexate）组。与阿达木单抗相比，100mg剂量组与修美乐组高度相似，200mg剂量组疗效更实现超越。
 

期望过高？
 

安全性问题一直是JAK抑制剂研发的最突出挑战，已经获批上市的产品多款JAK抑制剂都曾面临着不同程度的安全性问题，FDA批准的3款用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂在说明书中都附有黑框警告。
 

作为RA领域首个JAK抑制剂，Xeljanz及其缓释剂型Xeljanz XR在去年2月收到了FDA “较高剂量的Xeljanz存在肺部血栓和死亡风险” 的药物安全红色警告。同年7月，FDA进一步收紧了对Xeljanz的限制，不仅为其添加了一项黑框警告，还严格限制了10mg  Xeljanz的处方。曾被EMA拒绝上市，直到2017年辉瑞提供了补充数据才得以在欧盟上市。
 

Olumiant最早于2017年3月获得EMA批准用于接受甲氨蝶呤治疗后效果不理想的中重度类风湿性关节炎患者。然而在之后冲击FDA批准时却因安全性问题惨遭拒绝，原因直指临床试验中出现的血栓现象。虽然终于2018年6月获得FDA批准，同样伴随黑框警告。
 

与目前所有获批的JAK抑制剂类药物一样，去年才获FDA批准上市的艾伯维Rinvoq也没能逃过安全性问题的阴霾，标签上也同样附带血栓风险的黑框警告。
 

FDA的严重副作用黑框警告已经使得整个JAK抑制剂市场蒙上了一层阴影。援引瑞士信贷，即便Filgotinib最终获FDA批准后，很可能也会伴随类似的严重副作用的黑框警告，未来竞争局面堪忧。
 

不过，目前filgotinib还在其他适应症中展开了探索，不久前，吉利德和Galapagos公布了filgotinib治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的IIb/III期研究（SELECTION研究）的所有主要终点。结果表明，200mg剂量的filgotinib达到了研究的所有主要终点，在第10周时获得临床缓解，并一直维持到58周。在研究的诱导和维持阶段，各治疗组的严重感染、带状疱疹、静脉血栓形成、肺栓塞和胃肠道穿孔的发生率均较低。
 

结语
 

除了JAK抑制剂外，目前IL-6抑制剂在开发类风湿关节炎适应症开发上同样面临安全性挑战，此前，FDA拒绝了强生旗下Sirukumab的新药申请，随后Sirukumab被强生永久性搁置。
 

作为JAK抑制剂类药物首要适应症的风湿性关节炎市场潜力巨大，但竞争也相对激烈，不少药企已经着手在其他不同适应症中展开了差异性探索，如特应性皮炎，已成为JAK抑制剂类药物抢占市场的又一适应症，去年底，辉瑞宣布其开发的新一代JAK抑制剂abrocitinib在中重度AD关键Ⅲ期临床试验达到了所有的主要终点。