心脏衰竭治疗新方向? 补充和移植粒线体可赋予心脏保护及恢复功能
粒线体 ( mitochondria ) 被称为人体发电机其来有自，因为它负责能量的供给与代谢，一旦粒线体发生缺陷，有可能引发单个器官甚至全身系统疾病，尤其是神经学方面的疾病，如肝脏受损或脑部病变等，严重程度因人而异，其重要性不言而喻。同时，粒线体功能障碍 ( mitochondrial dysfunction ) 是心脏衰竭的一个标志，而粒线体移植已被证明能够恢复心脏功能，但其作用机制仍然未知。
心脏衰竭 ( Heart failure, HF ) 被定义为与各种心脏病相关的心室 ( ventricular ) 填满或将血液输出/输入能力的结构或功能障碍。依照美国纽约心脏协会 ( New York Heart Association, NYHA ) 分类可分为四级。成人心脏衰竭的罹病率约为1%–2% ，罹病率随着年龄的增长而增加： 55 岁以下的人约为 1% ，而 70 岁或以上的人则超过 10%。随着人口老化和心血管危险因素患病率的增加，预计在未来 25 年内因 HF 住院的人数将增加 50%。
目前，HF 患者使用针对血液动力学的传统神经内分泌拮抗剂进行治疗 ( neuroendocrine antagonists ) 。如 β受体阻滞剂 ( β-Blockers ) 等，尽管这些药物延缓了 HF 的进展，但患者的生活品质不佳，且观察性研究的死亡率仍然高于临床试验。因此，迫切需要可以改善患者预后的新策略。
粒线体约占心肌体积的 20%–35% ，是为心肌细胞收缩提供能量的关键。破坏粒线体的稳定状态的会直接导致心肌病 ( cardiomyopathies ) 。粒线体功能障碍已被证明在 HF 中发挥关键作用，包括蒽环类 ( anthracycline ) 心肌病、心脏缺血性再灌注损伤 ( ischemia-reperfusion injuries ) 和遗传性心肌病。
尽管粒线体移植已被证明可以赋予心肌功能，但确切的机制仍有待阐明。
使用内部优化的粒线体分离方法，研究团队测试了粒线体移植在蒽环类药物 doxorubicin 诱导的遗传性扩张型心肌病等两种不同心脏衰竭模型中的疗效，研究人员检测了四种不同类型细胞，包括了糖酵解代谢为主的结肠癌细胞 ( RKO, R-mito ) 、脂肪酸代谢为主的小鼠新生 ( neonatal ) 心肌细胞 ( H-mito )，以及处于中间代谢状态的成纤维细胞系 ( NIH 3T3, F-mito )及大鼠成肌细胞系 ( C2C12, M-mito ) 。诱导的心脏衰竭模细胞损伤模型及扩张型心肌病心肌细胞模型，研究人员将不同来源的粒线体与小鼠原代心肌细胞共培养，结果发现，四种粒线体均可减轻诱导产生的心肌细胞死亡，并可改善心肌细胞的基础耗氧率。但只有来自小鼠新生心肌细胞的粒线体，可以改善最大耗氧率以及心肌细胞收缩速度。
然而，小鼠研究表明，不同的细胞对粒线体异质性具有不同的耐受性，因此需要进一步增加外源性粒线体稳定性。此外，因 mtDNA 突变已被证明会导致严重的心肌病；因此，在设计粒线体疗法时需要监测自发的粒线体突变。
通过优化和移植具有不同代谢状态的粒线体，研究团队证明了粒线体移植疗法可以借由两种机制赋予心脏保护作用：提高丰度和代谢的适应性。同时，使用小鼠和人类心肌细胞系统，说明了代谢匹配的粒线体可恢复粒线体膜电位和收缩功能。
参考资料：1. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00079-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001623000795%3Fshowall%3Dtrue
心脏衰竭 ( Heart failure, HF ) 被定义为与各种心脏病相关的心室 ( ventricular ) 填满或将血液输出/输入能力的结构或功能障碍。依照美国纽约心脏协会 ( New York Heart Association, NYHA ) 分类可分为四级。成人心脏衰竭的罹病率约为1%–2% ，罹病率随着年龄的增长而增加： 55 岁以下的人约为 1% ，而 70 岁或以上的人则超过 10%。随着人口老化和心血管危险因素患病率的增加，预计在未来 25 年内因 HF 住院的人数将增加 50%。
目前，HF 患者使用针对血液动力学的传统神经内分泌拮抗剂进行治疗 ( neuroendocrine antagonists ) 。如 β受体阻滞剂 ( β-Blockers ) 等，尽管这些药物延缓了 HF 的进展，但患者的生活品质不佳，且观察性研究的死亡率仍然高于临床试验。因此，迫切需要可以改善患者预后的新策略。
粒线体约占心肌体积的 20%–35% ，是为心肌细胞收缩提供能量的关键。破坏粒线体的稳定状态的会直接导致心肌病 ( cardiomyopathies ) 。粒线体功能障碍已被证明在 HF 中发挥关键作用，包括蒽环类 ( anthracycline ) 心肌病、心脏缺血性再灌注损伤 ( ischemia-reperfusion injuries ) 和遗传性心肌病。
尽管粒线体移植已被证明可以赋予心肌功能，但确切的机制仍有待阐明。
使用内部优化的粒线体分离方法，研究团队测试了粒线体移植在蒽环类药物 doxorubicin 诱导的遗传性扩张型心肌病等两种不同心脏衰竭模型中的疗效，研究人员检测了四种不同类型细胞，包括了糖酵解代谢为主的结肠癌细胞 ( RKO, R-mito ) 、脂肪酸代谢为主的小鼠新生 ( neonatal ) 心肌细胞 ( H-mito )，以及处于中间代谢状态的成纤维细胞系 ( NIH 3T3, F-mito )及大鼠成肌细胞系 ( C2C12, M-mito ) 。诱导的心脏衰竭模细胞损伤模型及扩张型心肌病心肌细胞模型，研究人员将不同来源的粒线体与小鼠原代心肌细胞共培养，结果发现，四种粒线体均可减轻诱导产生的心肌细胞死亡，并可改善心肌细胞的基础耗氧率。但只有来自小鼠新生心肌细胞的粒线体，可以改善最大耗氧率以及心肌细胞收缩速度。
然而，小鼠研究表明，不同的细胞对粒线体异质性具有不同的耐受性，因此需要进一步增加外源性粒线体稳定性。此外，因 mtDNA 突变已被证明会导致严重的心肌病；因此，在设计粒线体疗法时需要监测自发的粒线体突变。
通过优化和移植具有不同代谢状态的粒线体，研究团队证明了粒线体移植疗法可以借由两种机制赋予心脏保护作用：提高丰度和代谢的适应性。同时，使用小鼠和人类心肌细胞系统，说明了代谢匹配的粒线体可恢复粒线体膜电位和收缩功能。
参考资料：1. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00079-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001623000795%3Fshowall%3Dtrue