近年来，抗癌药物市场可谓蒸蒸日上。据预测，到2022年，抗癌药物的销售额将等同于2014年所有药物销售额的四分之一。那么到底那些药物将是未来抗癌药物市场上的领头羊?日前，FiercePharma (www.fiercepharma.com) 公布了2022年15大抗癌药物名单，上榜的药物中有历史悠久的第一代肿瘤抗体，也有最新获得FDA批准的创新癌症免疫疗法。下面让我们来看一看是什么原因让这些药物能够登上了2022年15大抗癌药物的榜单。

　　1. Revlimid (lenalidomide)

　　公司： Celgene

　　目前适应症：多发性骨髓瘤 (Multiple Myeloma)， 骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndromes)， 套细胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma)

　　Celgene开发的更强有力的沙利度胺 (Thalidomide) 衍生物自2004年上市以来一直是Celgene血癌业务的关键一环。这一小分子化疗药物可以通过多种方式导致肿瘤缩小，其中包括直接导致肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成，和免疫调节作用。由于它的众多作用方式可能适用于治疗多种血癌和实体瘤，该药物未来的增长点一部分将来自于新的适应症，例如非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin Lymphoma)。同时，有多项临床试验正在检验以Revlimid为基石的组合疗法的功效。

　　2. Opdivo (nivolumab)

　　公司：百时美施贵宝 (Bristol-Myels Squibb, BMS), Ono Pharmaceutical

　　目前适应症：非小细胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)，转移性黑色素瘤 (Metastatic Melanoma)，肾细胞癌 (Renal Cell Carcinoma)，经典霍奇金淋巴瘤 (Classic Hodgkin Lymphoma)

　　Opdivo是第一例上市的PD-1/PD-L1抑制剂类药物，2014年在日本获得批准上市。作为第一例免疫检查点抑制剂，Opdivo可以说开启了癌症免疫疗法的新时代。上市以来Opdivo的适应症种类迅速增加，目前仍然有多项临床试验在检验Opdivo作为单一疗法或者组合疗法的一员治疗其它类型癌症的潜力，这些癌症包括乳腺癌 (Breast Cancer)、结直肠癌 (Colorectal Cancer)、小细胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer) 和胃癌 (Gastric Cancer) 等实体瘤，以及滤泡性淋巴瘤 (Follicular Lymphoma)

　　和弥漫性大B细胞淋巴瘤 (Diffuse Large B-cell Lymphoma) 等血癌。其中Opdivo与BMS开发的另一款癌症免疫疗法Yervoy构成的组合疗法在作为一线疗法治疗非小细胞肺癌的早期临床试验中表现出色。检验该组合的临床3期试验将在2018年汇报结果。

　　3. Imbruvica (ibrutinib)

　　公司：艾伯维(AbbVie)， 强生 (Johnson & Johnson)

　　目前适应症：慢性淋巴细胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)，套细胞淋巴瘤，巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)

　　Imbruvica是第一例获得批准上市的Bruton酪氨酸激酶 (Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK) 抑制剂。它通过抑制BTK来阻断B细胞受体的信号传递，从而导致B细胞凋亡或者扰乱肿瘤细胞迁移并驻留在保护肿瘤生长的微环境，对于B细胞癌变造成的癌症有非常好的疗效。去年三月，Imbruvica获得FDA批准作为治疗CLL的一线疗法，这将导致Imbruvica可以治疗的患者群显著增加。同时它在治疗非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌和急性白血病方面的潜力令Imbruvica具备多个增长点。

　　4. Keytruda (pembrolizumab)

　　公司： 默沙东 (Merck)

　　目前适应症：晚期黑色素瘤(Advanced Melanoma)，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Cancer)

　　Keytruda是在美国上市的第一例PD-1/PD-L1抑制剂。去年，Keytrunda因为在治疗NSCLC的临床试验中的出色表现 (降低患者疾病进展或死亡风险50%) 获得FDA批准成为治疗NSCLC的一线疗法。该药物适用于肿瘤中表达高水平PD-L1的NSCLC患者，而这些患者占肺癌患者总数的25%。因此，Keytrunda有很大的发展空间。默沙东在拓宽Keytrunda适应症的同时，也在积极开发以Keytrunda为基石的组合疗法。例如Keytrunda与礼来(Eli Liluy)的Alimta和铂双链疗法相结合在作为一线疗法治疗NSCLC的临床试验中获得了70%的反应率。

　　5. Ibrance (palbociclib)

　　公司：辉瑞(Pfizer)

　　目前适应症：转移性乳腺癌(Metastatic Breast Cancer)

　　Ibrance是第一例上市的CDK4/6抑制剂。通过抑制CDK4/6的功能，它可以引发肿瘤细胞发生细胞周期G1期阻滞(G1 Arrest)和减缓细胞周期进展，从而控制肿瘤细胞增殖。它于2015年和2016年先后获得FDA批准与Letrozole和阿斯利康(AstraZeneca) 的Faslodex构成组合疗法治疗HR+, HER2- 转移性乳腺癌。2017年Ibrance预计将获得欧盟的批准决定，这可能进一步拓宽Ibrance的市场。与此同时，辉瑞在积极检测Ibrance在治疗至少38种其它癌症方面的功效。

　　6. Tecentriq (atezolizumab)

　　公司： 罗氏(Roche)

　　目前适应症： 尿路上皮癌 (Urothelial Carcinoma)， 非小细胞肺癌

　　罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq在PD-1/PD-L1抑制剂的竞赛中获得第三名，上市时间比Opdivo和Keytruda落后了一年多。但是Tecentriq是第一个被批准治疗膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制剂，这让它帮助罗氏在膀胱癌领域占据有利位置。去年10月，Tecentriq 获得FDA批准成为治疗肺癌的二线疗法。临床3期试验数据显示与化疗相比，Tecentriq平均延长患者存活期4.2个月。与抑制PD-1的Opdivo和Keytruda不同，Tecentriq靶向PD-L1。这个区别可能导致Tecentriq在疗效持久性和毒副作用方面与它的竞争对手相比具有优势。

　　7. Darzalex (daratumumab)

　　公司：强生 (Johnson & Johnson)

　　目前适应症： 多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)

　　强生公司的Darzalex是第一例获得FDA批准的CD38单克隆抗体。CD38是多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的蛋白之一。通过与CD38相结合，Darzalex能够引发免疫反应杀伤肿瘤细胞。虽然在2015年Darzalex最初获得FDA批准时是作为治疗多发性骨髓瘤的四线疗法，但是去年11月它成功获得FDA批准作为组合疗法的一员成为治疗多发性骨髓瘤的二线疗法。去年在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology) 年会上发布的临床3期试验结果显示，将Darzalex添加到由Velcade和dexamethasone构成的组合疗法中能够将疾病进展或死亡风险减少61%。这可能是Darzalex和它的竞争对手之间的重要区别。

　　8. Perjeta (pertuzumab)

　　公司：罗氏(Roche)

　　目前适应症：HER2+ 乳腺癌

　　罗氏旗下基因泰克(Genentech)公司开发的Perjeta是新一代靶向HER2的单克隆抗体。它是第一例“HER二聚化抑制剂”类药物，通过与HER2受体相结合，阻断HER2与其它HER受体二聚化，从而抑制信号传递。Perjeta可以与Herceptin或docetaxel联合使用来减小乳腺癌肿瘤的大小。2013年它被FDA批准成为第一例可以在手术之前就使用的抗癌药物。这意味着Perjeta可以用于治疗那些早期HER2+ 乳腺癌患者，从而大大扩展了Perjeta的适用患者群。

　　9. Xtandi (enzalutamide)

　　公司：Astellas Pharma, 辉瑞

　　目前适应症：前列腺癌(Prostate Cancer)

　　Xtandi是新一代的非甾体抗雄激素(Non-Steroidal Antiandrogen, NSAA)，它通过与雄激素受体相结合来阻断雄激素的信号通路。Xtandi与Zytiga相比有几点优势：1. Xtandi可以作为单一疗法使用，而Zytiga需要与prednisone联合使用来防止副作用。2. 使用Zytiga的患者需要时常检测肝酶水平。同时，Xtandi有可能获得批准治疗乳腺癌和卵巢癌患者，从而增加它可以治疗的患者群。

　　10. Avastin (bevacizumab)

　　公司：罗氏

　　目前适应症：结直肠癌， 非小细胞肺癌，卵巢癌 (Ovarian Cancer)， 宫颈癌(Cervical Cancer), 肾细胞癌， 胶质母细胞瘤(Glioblastoma)

　　罗氏旗下基因泰克研制的靶向VEGF的单克隆抗体Avastin在2004年获得FDA批准治疗结直肠癌时是第一例血管生成抑制剂(Angiogenesis Inhibitor)。自2004年以来，它的适应症不断扩展，如今仍然是罗氏公司第二大畅销药物。而且罗氏仍然在努力扩展它的适用患者群。该公司将于2017年递交Avastin治疗间皮瘤(Mesothelioma)的申请。同时临床试验正在检测Avastin与Tecentriq组合治疗肾细胞癌和非小细胞肺癌的疗效。

　　11. Herceptin (trastuzumab)

　　公司：罗氏

　　目前适应症：乳腺癌、胃癌

　　于1998年就获得FDA批准的Herceptin是罗氏公司的第一例靶向癌症疗法。大约有15%～20%的乳腺癌患者的肿瘤是HER2+， 这些肿瘤比HER2- 的肿瘤生长更为迅速，在Herceptin问世之前携带HER2+ 肿瘤的乳腺癌患者的预后前景颇为惨淡。靶向HER2的Herceptin的出现给这些患者的治疗方式带来了革命性的变化。Herceptin因此在HER2+ 领域占据绝对优势，囊获超过90%的市场份额。由于Herceptin在美国市场的专利将于2019年失效，未来它将面对多种生物仿制药的挑战。

　　12. Gazyva (obinutuzumab)

　　公司：罗氏

　　目前适应症：慢性淋巴细胞白血病， 滤泡性淋巴瘤

　　罗氏的Gazyva被称为改良版的Rituxan。它与Rituxan一样，是一种靶向CD20的单克隆抗体，通过与B细胞表面的CD20蛋白相结合，可以直接或利用免疫系统杀伤B细胞。对Gazyva携带的糖分子的改造使它更容易激发免疫系统攻击癌细胞。在去年12月的美国血液学会年会上公布的临床3期试验结果表明，Gazyva与化疗相结合，在治疗滤泡性淋巴瘤时比Rituxan疗效更好。同时，罗氏在进行临床试验检验Gazyva治疗急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和间皮瘤的疗效。

　　13. Jakafi/Jakavi (ruxolitinib)

　　公司： Incyte, 诺华(Novartis)

　　目前适应症： 真性红细胞增多症(Polycythemia Vera, PV), 骨髓纤维化 (Myelofibrosis, MF)

　　Jakafi是一种JAK1和JAK2激酶抑制剂，它能够抑制JAK信号通路，而过度活跃的JAK信号是导致PV和MF的重要机制。作为治疗PV和MF这两种罕见血癌的药物，Jakafi未来销量的增长将得益于对这两种疾病更多的关注和患者了解到及早进行治疗带来的好处。

　　14. Venclexta (venetoclax)

　　公司： 艾伯维， 罗氏

　　目前适应症： 慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)

　　Venclexta是第一例获得FDA批准的BCL-2抑制剂。BCL-2蛋白能够抑制细胞凋亡，在有些CLL细胞中BCL-2高度表达。Venclexta被批准用于治疗携带有特定基因突变的CLL患者，这种基因突变导致肿瘤抑制基因17p丢失。这些患者占CLL患者的10%，他们的预后前景尤其惨淡。临床试验数据表明，携带17p基因丢失的CLL患者对Venclexta疗法的总体反应率达到80%。

　　15. Rituxan (rituximab)

　　公司： 罗氏， Pharmstandard

　　目前适应症：非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病

　　罗氏公司的第三大产品Rituxan今年已经上市20周年了。这款靶向CD20的单克隆抗体除了治疗B细胞癌变导致的血癌以外，还可以用于治疗类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis)和器官移植中发生的免疫排斥反应。2014年，罗氏公司改进了Rituxan的配方，使患者每次接受治疗时从需要两个多小时的静脉注射变为只需要5分钟的皮下注射。这一改进不但给患者节省了很多时间，也使治疗过程更为友好。这是Rituxan在上市20年后仍然销量仍然逐步上升的重要原因。不过随着Rituxan专利的失效，它将面临来自多家药厂的生物仿制药的严峻挑战。