在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员利用病人源性肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）和模式小鼠开展一系列临床前实验，鉴定出一种门卫蛋白（gatekeeper protein）阻止胰腺癌细胞转化为一种极具侵袭性的细胞类型，并且也发现剔除这种门卫蛋白的疗法能够阻止这些癌细胞。这些发现有助为携带这种进展迅速的治疗抵抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在的疗法。相关研究结果于2017年2月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer”。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心基因组医学系讲师Giannicola Genovese博士说，“胰腺癌细胞的特征是显著的可塑性，即让这种恶性肿瘤非常难以治疗的细胞变化。”

Genovese及其团队发现在初始的致癌性驱动基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态（mesenchymal status），即一种可移动的浸润性细胞状态。

Genovese团队也发现这些间充质细胞的一种弱点：它们极度地依赖于加快的蛋白产生来满足增加的代谢需求。

Genovese说，“抑制蛋白质稳态（proteostasis）和标准的化疗组合使用高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是在特定时间点，细胞内蛋白质组中的特定蛋白质合成、折叠与去折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。

鉴定和了解胰腺癌细胞以便杀死它们

这导致Genovese团队研究一种被称作AUY922的药物。AUY922是一种热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，阻断蛋白质稳态。无论是作为单个试剂使用，还是与化疗药物吉西他滨（gemcitabine）组合使用，AUY922都会增加患有忠实地再现人胰腺癌关键特征的肿瘤的小鼠的反应率和延长它们的存活。

癌症治疗的一个挑战来自于肿瘤细胞的分子与基因组变异性。这些变异导致肿瘤细胞间产生功能性差异，从而能够让它们产生治疗抵抗性。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所主任Giulio Draetta博士说，“我们正在分析胰腺瘤内的细胞群体，试图理解每个细胞群体的功能性弱点，然后计划开发出更加合理的组合疗法。”

Draetta注意到鉴定出侵袭性细胞亚群和确定它们对蛋白质稳态抑制剂的敏感性允许针对特定的细胞类型开发出匹配性的疗法。“这真正地是功能上定义的个人化疗法。”

进入间充质状态的通路

为了鉴定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响，Genovese团队建立一种实验性方法来分离自发性获得恶性肿瘤特征的被称作“逃脱者（escaper）”的单细胞克隆，并且对它们进行描述。他们鉴定出两个主要的胰腺癌细胞亚群：一个亚群维持更加简单的上皮细胞分化，另一个亚群表现出间充质特征。

通过对这两类逃脱者群体进行分析，Genovese团队揭示出具有间充质特征的细胞克隆（即间充质细胞克隆）的特征是KRAS信号消失和染色质重塑因子SMARCB1调控的表观遗传程序受到异常激活。

更低的SMARCB1水平，更短的寿命

为了研究这些发现的临床意义，Genovese团队分析了来自134名胰腺癌病人的外科手术移除的肿瘤，从中鉴定出一小部分病人的肿瘤表现出低水平的SMARCB1，而且不依赖于KRAS信号。这部分病人具有极差的预后。

随后在模式小鼠体内剔除SMARCB1 基因的实验导致具有强劲生长和转移特征的间充质细胞亚群快速增殖。恢复SMARCB1表达会导致这些间充质细胞返回到侵袭性不那么强的上皮细胞类型，从而证实SMARCB1是一种维持上皮细胞身份的门卫蛋白。

Genovese团队也发现缺乏SMARCB1的细胞具有增加的蛋白合成率，同时会激活许多蛋白相关的应激反应通路。他们也发现癌基因MYC表达是维持缺乏SMARCB1的细胞的间充质状态所必需的。

为了测试这种应激反应关联性，他们剔除一种至关重要的应激反应基因，这会导致小鼠体内的肿瘤消退和延长它们的存活。

基于这些发现，Genovese团队利用HSP90抑制剂AUY922开展实验。这会导致胰腺癌细胞死亡和阻止缺乏SMARCB1的小鼠生长，但是对具有完整SMARCB1的小鼠产生有限的影响。AUY922与吉西他滨组合使用会延长接受病人源性肿瘤异种移植的小鼠存活。

探究细胞变化机制

Genovese说，“在理解允许恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序来适应应激和存活下来的机制的重大努力中，这项研究代表着这种努力的第一步。如今，我们有驱动癌症起始和进展的详细基因图谱，但是我们对让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。”

Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制，同时也与德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作设计定制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点，以便将这些发现加以转化。（生物谷 Bioon.com）


原始出处：

Giannicola Genovese, Alessandro Carugo, James Tepper et al. Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer. Nature, Published online 08 February,2017, doi:10.1038/nature21064.