癌症体细胞在突变后可以产生用于区分恶性细胞与正常细胞的新抗原（neoantigens）。然而，在肿瘤研究领域，如何在个体化层面鉴定这类新抗原和相关验证仍然是一巨大挑战。



近日，斯坦福大学（Stanford University）下属的“新抗原鉴定管道”研究项目在外套细胞淋巴瘤（MCL）患者的人源白细胞抗原（HLA）II类分子上发现了患者特异性的“独特型（idiotypic）”免疫球蛋白肽。这一重大创新研究成果发表在了本周三《自然》杂志上。该论文通讯作者之一、斯坦福大学肿瘤学教授Ash A. Alizadeh博士认为，这一新抗原可有望开启高效的个性化癌症疫苗或T细胞疗法。

研究人员整合基因组和蛋白质组学策略来发现人类新抗原（图片来源：《自然》）
研究人员通过使用整合的基因组和蛋白质组学策略来发现人类外套细胞淋巴瘤中的新抗原，该研究管道线从每个患者收集了预处理肿瘤和非肿瘤组织样品，然后使用质谱法鉴定与所有HLA I类等位基因和肿瘤样品的主要组织相容性复合物II类DR（HLA-DR）相结合的多肽分子。然后，这些肽链与通过肿瘤和非肿瘤样品的DNA测序鉴定的突变肿瘤表位进行了交叉参考于是获得了一系列新抗原：也就是位于HLA分子上，呈递给T细胞的突变表位。
最终，在17例MCL患者中，该方法鉴定出来自13个基因的全新抗原，它们全部编码免疫球蛋白重链可变区（Ighv）或免疫球蛋白轻链（IgLC）蛋白。所有的新抗原都呈现在靶向CD4+T细胞的HLA-DR上。
在来自其中一个患者的CD4+T细胞中，该患者的Ighv和IgLC新抗原的合成形式诱导了新抗原特异性的T细胞活化。在共培养物中，活化后的T细胞有效地杀死了患者的MCL细胞，但对那些不具有新抗原的患者正常B细胞几乎没有影响！
在第二个患者中，由新抗原和HLA-DR分子组成的四聚体在预处理血液样品中鉴定了新抗原特异性的CD4+T细胞，并且显示经全细胞MCL疫苗和化疗方案治疗后，患者的两大新生抗原特异性的T细胞群体有所扩增。
Ash Alizadeh博士评论说：“数据表明，研究中的每位患者都有免疫球蛋白抗原呈递HLA II类分子。如果我们在免疫球蛋白区域洞察某些序列特征，便可能省略质谱分析，并推断出抗原肽的存在。”接下来的研究步骤包括使用该方法鉴定其他癌症患者中的新抗原，并采用该方法逐步发现其他HLA II类等位基因。

研究人员预测设计肿瘤新抗原（图片来源：《自然》）
这一重大研究发现显示，综合MHC分离、肽鉴定和外显子测序的方法是一大揭示肿瘤新抗原的有效平台。这种策略初步适用于人类淋巴瘤，并将免疫球蛋白新抗原发展作为个体化淋巴瘤免疫疗法的靶标。（生物谷 Bioon.com）
原文出处：
Michael S. Khodadoust et al.Antigen presentation profiling reveals recognition of lymphoma immunoglobulin neoantigens, Nature(2017).DOI: 10.1038/nature21433.