5%的肿瘤为遗传性肿瘤基因导致 乳腺癌、卵巢癌中的遗传性病例占比高达10%

　　医学指导/南方医科大学客座教授、美国临床细胞基因组遗传诊断专家陆国辉教授　　

　　日前，一篇《66%癌症发生是因为“运气不好”》的文章在网上热转，称世界顶级期刊《科学》刊登文章指出，66%的癌症发生是由于基因复制随机差错导致。其后证实，这一惊人结论是媒体误读。实际上该文指出，发生在不断进行分裂的正常人体细胞周期里的DNA随机修复错误，占肿瘤基因突变发生的66%，是导致肿瘤基因突变发生的主要原因，而胚胎时已经携带突变的遗传性肿瘤基因的几率可达5%。因此科学家预判：通过对DNA错误修复和遗传性肿瘤基因的准确监测就可以有效地预防癌症的发生。

　　今年2月，南方医科大学南方医院肿瘤遗传咨询门诊启动，据悉为国内首家挂牌成立的肿瘤遗传咨询门诊。这在国内仍属新生事物。记者了解到，肿瘤遗传咨询门诊提供的服务不止于肿瘤基因检测，更在于通过了解个人身体状况、个人及家族成员病史，建议是否接受肿瘤遗传基因检测；根据检测结果提供肿瘤发生风险、预防策略、早发现策略、生育策略等等。

　　专家提醒，小于50岁的低龄肿瘤（特别是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫癌等）患者及家属、同系家族成员中有两个或者两个以上患有同种癌症、双侧同种癌症患者，肿瘤为遗传性的可能性较高，建议进行肿瘤遗传咨询。

　　病例1

　　疑难病基因检测提供“查案”线索

　　42岁的A先生是南方医科大学南方医院肿瘤遗传咨询门诊的一位咨询者。多年来他经常发生短暂性血压飙升，伴头痛、出汗、心跳加快，常常感到焦虑。心血管内科医生给开了降压药，但效果也并不明显。

　　通过分析A先生的家族史，南方医科大学客座教授、美国临床细胞基因组遗传诊断专家陆国辉教授了解到：A先生的父亲患有膀胱癌，手术后接受了局部性化疗；A先生的哥哥患有前列腺疾病；A先生有16岁女儿和1岁儿子，女儿患有顽固性甲亢。而在A先生所在的大家族情况更复杂：A先生的大伯患有胰腺癌，二叔健康，三叔有肝脏和胰腺疾病伴高血压，四叔有脑中风而且其唯一的儿子也患有阵发性高血压；大伯、三叔共有5个子女，其中2个和A先生一样患有阵发性高血压。与A 先生一样，其他阵发性高血压患者都有低龄发病的特点。

　　“甲状腺、前列腺、胰腺，这些都是内分泌相关的器官。而脑中风，也提示和高血压有关系。”陆国辉说，于是他建议A先生接受遗传性肿瘤基因包检测，检测包括62种不同基因。结果发现，A先生携带有遗传性肿瘤基因SDH变异，这是与遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征相关的一种基因，属染色体显性遗传。该突变基因携带者30岁时副神经节瘤或者嗜铬细胞瘤的发病率约为30%，50岁的发病率是85%，内分泌肿瘤的发生较为常见。父源性基因突变的疾病发病率高，而母源性基因突变的发病率很低。10%的遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征患者诊断为恶性。除了阵发性血压升高、头痛、多汗、心慌、焦虑等典型临床症状外，通常还会产生内分泌肿瘤，遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征临床表现还包括心脏疾病、代谢紊乱等，与A先生的临床表现及其家族史相符。“只有基因型和临床表现相吻合，才能做出相应的遗传性肿瘤诊断”。

　　嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，携带变异基因可使血压阵发性升高。A先生还需进行B超检查看肾上腺是否已发生肿瘤。如尚未发生，则应定期到内分泌科做常规检测。如果A先生的女儿也确认携带这个突变基因，则需要进行甲状腺B超检查等检查，定期跟踪，以及制定个体化疾病预防和健康保健方案。此外，A先生的家族成员也应进行同样的已经确诊的基因突变检测，进一步确认有类似临床表现和肿瘤的成员是否有同样的基因突变。

　　病例2

　　来自肠癌家族可订制生育策略

　　肠癌患者C先生所在的家族里，三代34个成人，就有5个成人患上肠癌，1人患上胃癌。长辈和C先生都在刚过五十岁的年纪患上肠癌，属于较年轻的患者。“这是一个与结肠癌高发相关的Lynch 综合征家族。”陆国辉说，经肿瘤基因检测，C先生本身被检测出和结肠癌相关的遗传性变异基因，此后，他家族中的19人也接受了基因检测。

　　结果发现，19人中有10人携带肠癌变异基因，C先生的女儿也是其中一人。现有研究显示，携带这个变异基因的，到70岁前得肠癌的几率高达八成。这一结果引起C先生的忧虑：“女儿有一个5岁的孩子，会不会也遗传了这个基因？女儿如果生二胎会不会有同样风险？”

　　据分析，C先生家族所携带的肿瘤遗传变异基因属于常染色体显性遗传，C先生女儿为变异基因携带者，因此无论是5岁的外孙还是自然受孕再生二胎，都有50%的可能携带该变异基因。按照美国肿瘤协会临床标准，除非有相关症状或怀疑患上肿瘤，不主张18岁以下健康人做遗传性基因检测，因此，C先生的外孙可在成长过程中密切观察。

　　C先生的女儿也可通过第三代试管婴儿技术，在移植胚胎进入子宫之前先确定胚胎有无该变异基因，这样可以排除95%的携带该变异基因的可能性。怀孕后，通过产前诊断也可了解胎儿的基因携带情况。

　　解读

　　检测结果解读技巧影响基因携带者心理

　　据悉，基因组检测技术现在已广泛应用于肿瘤的发生、诊断、治疗、预后、随访跟踪、缓解、恶化、复发、耐药9个不同重要环节的临床基因组检测评估。

　　但肿瘤遗传咨询门诊不仅是为肿瘤病人提供基因检测，在咨询过程中，遗传咨询师会帮助肿瘤病人及其家属理解、接受遗传因素在肿瘤发生过程中的作用，以及其对治疗、心理和家庭影响。通过对家族史的分析，评估家族成员在不同年龄段发生遗传性肿瘤的风险，对准确选用肿瘤基因检测及其结果解读等给予指导。对于未找到病因的患者，肿瘤遗传咨询或许也能提供线索，让医生“抽丝剥茧”找出病因。

　　陆国辉指出，肿瘤遗传咨询是临床肿瘤医师与患者及其家属间不可缺少的桥梁，缺少肿瘤遗传咨询，会导致肿瘤基因组诊断走弯路，给病人及其家属带来误导和各方面的损失。

　　得知自己携带肿瘤遗传基因，大多数人会有背上了个“不定时炸弹”的心理负担。陆国辉介绍，这就需要有遗传咨询的技巧，而遗传咨询的技巧与对肿瘤基因型的专业性了解密切相关。“比如，在A先生确定携带SDH基因后，我首先告诉他，SDH基因分为a、b、c、d四个类型，相对幸运的是他是a型，发生这个肿瘤的风险比b型低，一旦发生肿瘤，进展也比较慢。这样一来，A先生从一开始就能以比较放松的心态去接受咨询。”咨询最后，A先生感叹：“陆教授，我明白了，查出了有这个基因，其实是好事啊！我可以有针对性地去预防，出了问题也更容易早发现。”

　　分析

　　乳腺癌、卵巢癌遗传性病例占比达10%

　　日前，国家癌症中心发布的最新癌症数据指出，全国每天约1万人诊断癌症，每分钟约7人确诊患癌。上述发表在《科学》一文则指出，胎儿时已经携带突变的遗传性肿瘤基因导致的肿瘤高达5%。陆国辉介绍，不同种类的肿瘤中，遗传性肿瘤所占的比例也不同。例如，乳腺癌、卵巢癌中，遗传性病例可以高达10%，而其他诸如结直肠癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、神经纤维瘤等病例，遗传性病例所占比例则相对较低。

　　每种遗传性肿瘤的发生都与其特异性基因变异相关。变异遗传性肿瘤基因在同一家族里可以从上代往下代传递，导致肿瘤发生在不同辈分的多个家族成员当中，而变异遗传性肿瘤基因携带者一生中罹患肿瘤的风险远远高于普通人群，例如，携带BRCA1突变基因的个体在70岁时罹患乳腺癌的几率高达85%以上。

　　他介绍，具有肿瘤家族史的人群，尤其是小于50岁的低龄肿瘤患者及家属，同系家族成员中有两个或者两个以上患同种癌症的，双侧同种癌症（如双侧乳腺癌、双侧卵巢癌）患者，已检测出遗传性肿瘤基因检测阳性者，以及关注自身和家人健康的人群是肿瘤遗传咨询的适用群体。通过肿瘤遗传咨询和肿瘤基因检测，不仅可获得连续性心理咨询服务，专家还会根据遗传性基因检测结果和家系分析解读家族史，对个体和家族成员进行患癌风险评估。除此之外，必要时可开展家属成员的基因检测，有效提供治疗和预防性咨询，制定家庭健康管理计划。

　　肿瘤遗传咨询适用人群还包括：确定为由单个突变基因引起的散发性肿瘤患者；发生多种不同种类肿瘤的个体；特殊性肿瘤发生个体（如男性乳腺癌、视网膜母细胞瘤、髓性甲状腺癌等）；异常肿瘤病理检查结果（如三阴性乳腺癌、微卫星DNA不稳定性结肠癌等）。

　　提醒

　　并非所有肿瘤多发家族成员都需基因检测

　　陆国辉提醒，并非所有肿瘤多发的家族成员都有进行基因检测的必要。有一位咨询者D女士，其丈夫患肺癌，其父亲有四兄弟。D女士的大伯下一代有6人患上肠癌，而除了大伯之外，包括D女士父亲在内的其余三兄弟及后代都没有肠癌患者。D女士想知道，自己是否需要进行肠癌相关的遗传性基因检测。

　　“经过详细分析后发现，D女士大伯是从D女士的奶奶处遗传了相关癌症变异基因。在D女士的父辈这一代，只有大伯家族有必要进行基因检测，其他的则没有必要。”陆国辉表示，如今的基因检测市场出现了一些乱象，一看到家族里有多人患有肿瘤就需要整个家族的成员都要进行基因检测，而实际上，经过遗传学分析，可能该家族只有某一分支的成员需要基因检测，也有可能完全不需要检测。这一分析过程，也体现了肿瘤咨询区别于单纯基因检测的价值。

　　另外，除非有可疑症状，不主张18岁以下健康人群进行遗传性肿瘤基因检测。未成年人对肿瘤的认知不足，肿瘤基因检测会带来不必要的心理压力而影响成长。

　　“原癌基因（proto-oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必需的，每个人体内均含有原癌基因。”陆国辉解释，正常情况下，原癌基因被抑制表达，但是当受到其他因素影响，包括基因突变、疾病、不良外环境和不良生活习惯等，原癌基因就会被激活，从而产生不受控制的癌细胞。

　　他指出，除了肿瘤基因变异外，新近研究发现了基因组的拷贝数变异（CNV）可发生于自然体内孕育的胚胎中。值得注意的是，拷贝数变异可以引起癌症等一系列严重疾病。据估计，在健康人群基因组中，大约存在4.8～9.5%的拷贝数变异。此外，肿瘤基因结果严格保密，确保病人隐私，也是进行肿瘤遗传咨询的重要原则之一。（记者伍仞 通讯员李晓姗）