来自浙江大学医学院的董辰方研究团队发现，作为治疗糖尿病神经病变的药物依帕司他(epalrestat)，在小鼠的乳腺癌模型中有很好的疗效，其抑制的蛋白AKR1B1，在乳腺癌研究中可能是一个非常有价值的的治疗靶点。

乳腺癌作为一种异质性癌症，有四种主要的亚型，其中基底样乳腺癌(basal-like breast cancer, BLBC)大约占15～20%。BLBC通常具有临床症状严重、早期复发、远距离扩散和存活期短的特点。

BLBC亚型乳腺癌的易发人群是年轻女性，容易扩散到肺部和脑部，这也导致了较差的预后。目前对于BLBC缺乏有效的靶向疗法，急需对其生物学机理进行深入的研究，为临床药物发现提供可能。

研究人员发现，相比于其他乳腺癌亚型，BLBC中的AKR1B1基因显著过表达。另一方面，BLBC有典型的上皮细胞间充质化(epithelial–mesenchymal transition, EMT)现象，这对于肿瘤的进展和转移都是必需的。所以，研究人员想要探索AKR1B1与上皮细胞间充质化之间的联系。

首先，他们发现了正向调控AKR1B1转录活性的蛋白Twist2，随后又确认了AKR1B1的催化还原产物PGF2对于NF-kB通路的调节作用。

另一方面，NF-kB通路的激活，会促进Twist2的表达，而Twist2和NF-kB对上皮细胞间充质化都有促进作用，所以这是一个正反馈调节的循环。这样的正反馈机制在表面AKR1B1在BLBC的上皮细胞间充质化过程中起到重要作用。

当使用AKR1B1的抑制剂依帕司他（epalrestat）对小鼠乳腺癌模型进行研究时，发现依帕司他与不给药的控制组对比，有明显的肿瘤抑制作用。

依帕司他是一种羧酸衍生物， 用于治疗糖尿病性神经病变的非竞争和可逆性醛糖还原酶抑制剂（ARI）。

糖尿病性神经病变是糖尿病患者最常见的长期并发症之一。它减少细胞内山梨糖醇的积累，这被认为是糖尿病性神经病变，视网膜病变和肾病的原因。

依帕司他耐受性良好，最常报道的不良反应是胃肠道问题，如恶心和呕吐，以及某些肝酶的增加。

化学上，依帕司他很不寻常，因为它是含有罗丹明组（rhodanine）的药物。醛糖还原酶是糖尿病性神经病变的多元醇途径中的关键酶。依帕司他是唯一上市的ARI。它很容易被吸收到神经组织中，并且副作用很小。

这种老药新用的方法给肿瘤治疗提供了新的思路，不过依帕司他Epalrestat目前仅仅在小鼠模型上得到了初步验证，距离真正的临床应用还有很长的路要走。

文|柳君