美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日宣布，一项预先计划的中期分析证实，评估新型口服靶向抗癌药 CDK4/ 6 激酶抑制剂 abemaciclib（LY2835219）治疗晚期乳腺癌的第二个 III 期临床研究 MONARCH- 3 达到了延长无进展生存期（PFS）的主要终点。

该研究是一项双盲、安慰剂对照研究，在既往未接受系统疗法以控制晚期病情的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体阴性（HER2-）、绝经后女性晚期（局部晚期或转移性）乳腺癌患者中开展，评估了 abemaciclib 联合一种芳香酶抑制剂（阿那曲唑 [anastrozole] 或来曲唑[letrozole]）作为初始内分泌疗法的疗效和安全性。

研究中，总计 493 例患者被随机分配接受每天口服 2 次 150mg 剂量 abemaciclib 或安慰剂，同时各组给予每日一次 1mg 剂量阿那曲唑（anastrozole）或 2.5mg 剂量来曲唑（letrozole），直至病情进展或不可接受的毒性作用。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。

中期分析数据显示，与芳香酶抑制剂单独用药相比，abemaciclib 与芳香酶抑制剂联合用药使无进展生存期（PFS）实现了统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。此外，与芳香酶抑制剂单独用药相比，abemaciclib 与芳香酶抑制剂联合用药使关键次要终点客观缓解率（ORR）也表现出改善。该研究中，不良事件与 abemaciclib 之前的研究基本一致，最常见的不良事件为腹泻、中性粒细胞减少、疲劳、恶心。该研究的详细疗效和安全性数据将在今年下半年召开的医学会议上公布。

abemaciclib 是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶 4 /6（CDK4/6）抑制剂，目前正开发用于多种癌症的治疗。在美国，abemaciclib 于 2015 年被美国食品和药物管理局（FDA）授予了治疗乳腺癌的突破性药物资格（BTD）。

礼来肿瘤学全球开发和医疗事务高级副总裁 Levi Garraway 博士表示，MONARCH- 3 研究获得成功标志着 abemaciclib 临床开发项目的另一个重要里程碑，该公司相信 abemaciclib 具有成为 CDK4/ 6 抑制剂范畴同类最佳产品（best-in-class）的潜力。该公司对迄今为止 abemaciclib 治疗乳腺癌的临床数据感到非常兴奋，从单药治疗疗效到联合 fulvestrant 或芳香酶抑制剂用药的临床意义受益。结合 abemaciclib 治疗其他类型肿瘤的临床研究，这些数据强调了礼来致力于为全球的癌症患者带来创新性和突破性药物以改善患者生命质量的承诺。

去年 6 月，礼来在 2016 年美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上公布了 abemaciclib 治疗 HR+/HER2- 转移性乳腺癌的 II 期临床研究 MONARCH- 1 的积极数据，根据该研究数据，礼来已计划在 2017 年第二季度提交 abemaciclib 的一份新药申请（NDA），寻求批准用于既往接受多种方案（包括内分泌治疗和一到两种化疗方案）治疗后病情进展的难治性转移性乳腺癌患者的治疗。

今年 3 月，评估 abemaciclib 联合阿斯利康肿瘤学药物 Faslodex （fulvestrant，氟维司群）用于既往接受内分泌治疗后病情复发或进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一项 III 期临床研究 MONARCH- 2 也达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点。根据该研究数据，礼来计划在 2017 年第二季度提交一份额外的申请，寻求批准用于既往接受内分泌治疗后病情复发或进展的难治性晚期乳腺癌的治疗。

而根据此次获得的 III 期临床研究 MONARCH- 3 的数据，礼来计划在 2017 年第三季度启动一份新的申请，寻求批准 abemaciclib 联合芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法用于既往未接受系统疗法以控制晚期病情的 HR+/HER2- 绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗。

除了 MONARCH-1、-2、- 3 之外，目前，礼来正在开展的其他乳腺癌 MONARCH 临床研究包括：（1）II 期临床研究 monarcHER，正在评估 abemaciclib 联合罗氏抗癌药 Herceptin（赫赛汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗）[有或无阿斯利康肿瘤学药物 Faslodex（fulvestrant，氟维司群）]用于 HR+/HER2+ 局部晚期或转移性乳腺癌的治疗；（2）III 期临床研究 MONARCH plus，评估 abemaciclib 联合内分泌疗法，该研究数据将用于支持 abemaciclib 在中国的药品注册。在这些研究中，abemaciclib 均为连续用药，每天口服 2 次。

除了乳腺癌，礼来也正在开展一项 III 期临床研究，评估 abemaciclib 治疗肺癌的潜力。另外，该公司也正在开展其他一些研究，评估 abemaciclib 治疗脑转移患者以及胰腺癌患者。

在全球范围内，乳腺癌是女性群体中最常见的癌症类型，仅 2012 年确诊近 170 万新发病例。在美国，乳腺癌是女性群体中第二大最常见癌症类型。据美国癌症学会（ACS）预测，在 2017 年，美国将有超过 25 万例女性确诊浸润性乳腺癌，多达三分之一的早期乳腺癌随后会发展为转移性疾病。此外，大约 6%-10% 的新发病例在初次确诊时即为 IV 期或转移性乳腺癌。转移性乳腺癌被认为不可治愈，但一般是可以治疗的。

近期 CDK 4/ 6 领域重大事件：诺华 Kisqali 和辉瑞 Ibrance 获 FDA 批准用于一线治疗

3 月中旬，来自瑞士制药巨头诺华的一款 CDK 4/ 6 抑制剂 Kisqali（ribociclib）获得美国 FDA 的批准，联合芳香酶抑制剂，作为一种初始内分泌疗法，用于绝经后女性 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。此次批准，使 Kisqali 成为继辉瑞 Ibrance 之后，全球上市的第二款 CDK 4/ 6 抑制剂。

辉瑞 Ibrance 是 FDA 批准的全球首个 CDK4/ 6 抑制剂，该药于 2015 年 2 月获 FDA 加速批准，联合来曲唑（letrozole）用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗；2016 年 2 月，FDA 批准 Ibrance 第二个适应症，联合 fulvestrant 用于既往接受内分泌疗法后病情进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者；今年 3 月底，FDA 批准 Ibrance 第三个适应症，联合来曲唑作为一种初始内分泌疗法，用于绝经后女性 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的一线治疗。

Ibrance、Kisqali、abemaciclib 均为口服靶向性 CDK4/ 6 抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 /6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/ 6 在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/ 6 是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1 期）向 DNA 复制期（S1 期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/ 6 的过度活跃非常频繁，而 CDK4/ 6 是 ER 信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/ 6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制 G1 期 ER+ 乳腺癌细胞的生长。