与癌症赛跑
——记深圳大学肿瘤研究中心特聘教授张素平
本刊记者 杜月娇
人类能攻克癌症吗？像攻克一百多年前同属不治之症的肺炎、几十年前的肺结核那样。毫不夸张地说，这是人类共同的理想。来自深圳大学的张素平教授是这一理想的追寻者，她所在的深圳大学医学部肿瘤中心也在争分夺秒地与癌症赛跑着。
行远自迩 专注靶向药物研发
在环境污染、心理状态、病菌感染等一系列因素的影响下，恶性肿瘤一度成为让人们谈之色变的健康天敌，防癌治癌成为社会医学疾病中最大的挑战。对乳腺癌而言，发病率更是节节高攀，现状不容乐观。
尽管传统治疗乳腺癌的方法对癌症病人有一定的帮助，但是大多数已经发生转移的病人经传统方法治疗之后都会复发。而对肿瘤病人来说，最大的死亡原因其实并不是肿瘤本身，而是癌细胞发生转移，也就是我们通常所说的扩散，还有常规的放化疗手术之后的复发，这些才是癌症病人真正的死亡原因，而导致癌细胞转移的根本原因在于肿瘤干细胞，但传统的治疗方法无法杀灭肿瘤干细胞，因此，在这一关键问题上寻求突破是目前癌症治疗的核心。
张素平介绍，肿瘤干细胞是肿瘤中存在的一个很小的细胞亚群，该亚群具有自我更新和分化的能力，从而能够致使肿瘤发生、发展和转移。因此，找到肿瘤干细胞上区别于肿瘤细胞及正常细胞的新靶点及信号通路，将有利于开发可以清除肿瘤干细胞的靶向药物。
一件事情的意义总结起来很多时候都只是简单的一句话，而这句话的背后是常人看不到的万水千山，张素平的研究便是如此。早期，她的工作重心是靶向药物的开发，因为靶向药物可以特异性地针对肿瘤细胞，而且不会杀伤人体正常的细胞，因此毒副作用很小，可以让癌症病人免受很多不必要的痛苦。后来，她的研究发展为靶向免疫治疗药物的开发，在靶向药物的基础上，加入引起免疫系统自动攻击肿瘤细胞的元素，这便是靶向免疫治疗药物，也是消灭肿瘤干细胞的最有效方式。
在靶向药物开发过程中，首先要界定新的靶点，因为没有新的靶点药物，开发就无从谈起，然后再针对这些靶点开发出一些抗体类药物或者诊断试剂。张素平在美国从事博士后研究期间，曾经申请过一个诊断试剂专利，可以用来诊断一种在西方国家比较高发的慢性淋巴性白血病，这一诊断试剂应用后来发展到整个美国。
在这项成果背后，没有多少人知道，在成功筛选出这个抗体之前，张素平和团队做了将近 100 个抗体，在日复一日的试验和坚持中，最终得以成功。而谈起其中遇到的失败，她表现得很坦然，她说失败的次数肯定要比成功的次数更多，其实大部分都是失败的，成功那么一次就已经很好了。哪怕困难堆叠在眼前，哪怕已经失败了 99 次，大不了就是再试一次，在她眼里，“失败、实验，再失败、再实验” 不过是一个科研工作者的日常。
负重前行 方知任重道远
目前，张素平的在研项目依然主攻乳腺癌。过去的研究表明，乳腺癌肿瘤干细胞表面表达一些特定的标记蛋白，比如在 CD24 低表达的细胞群上共表达高水平的 CD2、CD49f、CD133、CD44 或者单独高表达 CD47，或者具有高酶活的 ALDH1 等。但是，非肿瘤细胞及正常细胞也表达这些表面蛋白，因此基于这些靶点开发的抗肿瘤干细胞的药物将会对正常细胞也造成一定的损伤。
然而，ROR1 却是一个例外。ROR1 是在胚胎发育期间表达的 I 型孤儿受体酪氨酸激酶样蛋白，在正常成体大多数的组织中没有表达，但是在大多数癌症包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病等肿瘤细胞中又重新表达。ROR1 通常在分化程度很低的肿瘤细胞上可以检测到，这类肿瘤细胞具有很强的复发和转移能力，并且表达与上皮细胞间质转型（epithelial-mesenchymal transitions, EMT）有关的基因，EMT 是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程, 它存在于人体多个生理和病理过程中，在肿瘤转移过程中起重要作用。相反，如果在具有转移能力的乳腺癌细胞系上抑制 ROR1 的表达，可以抑制 EMT 相关的基因的表达，影响细胞在体外的迁移及侵袭能力，抑制其在体内的转移。值得一提的是，张素平和她的团队最近发现卵巢癌肿瘤干细胞上表达 ROR1，如果用 short-hairpin RNA 或具有功能的抗 ROR1 的抗体处理细胞，可以抑制 BMI-1(一个调控干细胞自我更新的很重要的分子)，Snail 等与 EMT 相关的蛋白质的表达，进而我们发现 ROR1 可以调控肿瘤干细胞的自我更新及肿瘤转移。今年年初，另外一个研究小组在恶性胶质瘤肿瘤干细胞也发现了 ROR1 的类似作用。
ROR1 作为 Wnt5a 的一个受体，可以在 Wnt5a 存在下激活 AKT/CREB/NFkB 等信号通路。最近的慢性淋巴性白血病 (Chronic Lymphocytic leukemia, CLL) 的研究中发现，Wnt5a 可以诱导 ROR1 和 ROR2（另外一个孤儿受体 ) 形成二聚体，招募 guanine exchange factors (GEF), 激活 Wnt5a 介导的非经典 Wnt 信号通路 Rac1/RhoA 信号，从而调控 CLL 的增殖和迁移。RhoA, CDC42, Rac1 同属于 GTPase 家族成员，这些蛋白是细胞内 GTP 结合的活性形式和 GDP 结合的无活性形式的开关, 他们在细胞生长，迁移和侵袭中都起着重要的作用。
革命尚未成功，科研工作者仍要拼搏。张素平接下来要在现有研究的基础上，通过对 ROR1 及其互作蛋白和其激活的信号通路在肿瘤干细胞的干性维持的功能研究，以此确定 ROR1 及其互作蛋白在肿瘤干细胞中的作用。这样的研究将会鉴定出乳腺癌肿瘤干细胞的新靶点及其该靶点的作用机理，对于癌症的攻克可谓意义深远。
义无反顾 让科研扎根祖国
翻开张素平的履历，这条科研之路她走得从容而稳健。从山西大学硕士到清华大学联合培养，再到清华大学的博士之路，张素平在基础理论研究中打下了坚实的基础，她的科研水平也从中得到了很好的训练。基于良好的学业背景，她拿到加州大学圣地亚哥分校的博士后 offer。
在美国做博士后的 5 年间，张素平打开了一扇通往新世界的大门，从此，她发现了自己最热衷的领域——转化医学研究，并做起了新药研发。她说，这一转型并不是否定以前所做过的基础理论研究，相反，她很推崇 “只有基础研究做得好才能推动转化医学研究” 的说法，她只是找到了自己更为热爱的领域。
从基础理论研究调整到转化医学研究，站在全新的角度看待生命科学、生物医学及临床医学，张素平的思维和眼界更加开阔，也更加贴近了实际。二十世纪著名的战地摄影记者罗伯特 · 卡帕有句名言: 如果你的照片拍得不够好，那是因为你靠得还不够近。“与疾病的对抗也如摄影一样，如果你的研究不够好，那是因为你离疾病本身还不够近。” 张素平说。
张素平的科研从此有了一个明确的目标，今后开发诊断或治疗的最新产品，她的所有研究都基于一个最简单的目的——直接服务病人，做那个靠疾病最近，只为做好研究的人。
张素平在美国博士后研究期间的新药开发，有些药物已经进入临床试验，而且效果良好。张素平曾以共同第一作者的身份在 PNAS，Cancer Research， Plos One 等顶级杂志上发表了一系列以乳腺癌和肿瘤干细胞为研究对象的文章。对她而言，所有的首次发现、第一次揭示只是为了拓宽视野，这些文章只是她的研究成果的一个载体，最重要的，还是她手里的实验，脚下的科研之路。
2015 年，张素平选择回国，在深圳大学医学部肿瘤中心继续她未完成的事业。美国的科研背景以及多年养成的科学素养，让她成为美国三院院士 Dennis Carson 在深圳大学组建国际顶尖肿瘤学研究团队的不二人选。Dennis Carson 受聘于深圳大学特聘教授后，在整合现有肿瘤研究团队的基础上，进一步引进国内外肿瘤研究领域的专家和优秀青年科研人员，致力于打造国际顶尖肿瘤学研究团队，然后把世界先进的诊疗技术通过这样的团队第一时间引入中国，建设国际一流的综合肿瘤中心。
在癌症频发的现下，随着国内经济水平的整体提高，有条件的癌症病人一般都会选择去国外寻医问药，而张素平他们打造这支顶尖团队的初衷就是希望借助这个平台引进国外技术，在不久的将来，让有需求的病人无需出国，在国内也可以得到世界一流水平的治疗。
理想光芒万丈，路途却漫漫而修远。谈及回国后的工作计划，张素平的话语气中有着对困难的清醒预知，而更多的是对未来的憧憬。
对张素平来说，回国本身是个艰难的选择。彼时，她的整个家庭已经定居国外，作为两个孩子的母亲，她为这条科研之路牺牲了陪伴孩子成长的机会，而独自一人回国，少了家庭的支持，也或多或少缺少了支撑，但对她来说，没有什么比眼前的工作更重要了。
回到深圳大学后，张素平所有的研究将在深圳大学医学部肿瘤中心和加州大学圣地亚哥分校 Moores 癌症中心的紧密合作下完成。深圳大学近年来的迅速发展使得技术、机制、设备等方面都表现出很大优势，有些实验材料和数据分析的支持则会来自加州大学圣地亚哥分校，而主要参与者 Kipps 博士实验室具有多年的肿瘤干细胞研究经验，具备完善的研究方法和成熟的技术，在生物信息分析方面也很有经验，可以为深圳大学的肿瘤干细胞研究提供技术支持。占了天时地利，接下来，最重要的事情就是组建一支精英团队了，对人才的渴求也是目前困扰张素平最大的问题。
忍得了孤独，耐得住寂寞，日复一日、年复一年地研究，在当下社会，脚踏实地做科研，本身就是一件很难的事，在做科研的人当中再挑选出精英或者打造精英则是更难的事。但张素平坚信，在如此好的科研平台上，她能找到自己梦寐以求的新团队，与她一起并肩作战，造福病人。
张素平说，现在她最大的愿望就是多陪陪家人。“其实这是很简单的事情，但对女性科研工作者来说，我们平衡家庭和工作的难度更大，要牺牲的也就更多。” 令张素平庆幸的是，她的牺牲是值得的，目前所取得的成就让她更有信心在这条路上走下去，同时也将吸引更多的人走上这条路，为科研奉献，为人类造福。
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