即使处于缓解中，癌症也会反复。前癌症患者及其医生对转移性肿瘤始终保持警惕。现在斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家已经发现为什么有些癌症可以在多年的缓解之后再次出现。

最近在 Cell Reports 杂志上发表的研究结果显示，侵入性肿瘤可以比以前想象的早得多地发射出肿瘤细胞。这些逃逸细胞，可以在检测到原发性肿瘤之前进入血液，可能萌芽出多年以后出现的继发性肿瘤。

重要的是，科学家们证实，逃逸的肿瘤细胞通过进入密集的肿瘤核心内的血管而到达血流，从而结束了长期以来的观点，即认为转移性细胞来自肿瘤的侵入性边界。

TSRI 助理教授 Elena Deryugina 表示：“通过血液生成途径传播癌细胞的实际过程是一个相对不足的研究过程，但是我们终于有了一个答案。”

转移似乎开始的很早

医生通常在四个阶段描述肿瘤：实体肿瘤或多或少在第 0 和第 1 期被限制，但在第 2 阶段开始侵入附近的组织。据信在阶段 3 肿瘤只有在广泛侵入后开始将细胞送入远端器官相邻基质（附近的组织或器官）。阶段 4 通常与描述为转移的继发性肿瘤的存在相关联。

在他们的新研究中，研究人员想要仔细观察这种传统的癌细胞传播观点。

研究人员发现，使用从人纤维肉瘤和癌肿瘤产生的癌细胞系，原发性肿瘤可以早期散发出细胞 - 独立于相邻组织的癌症侵袭。这可以解释为什么医生经常看到继发性肿瘤出现早于预期。

这一发现还可以揭示为什么早期肿瘤患者仍然有发生转移性疾病的风险。 “当原发性肿瘤甚至太小而不能显现时，这些转移可能已经播种，”Deryugina 说。

直到现在为止通过密集的原发性肿瘤进行对比在癌症研究中已成为障碍，而且这一新的发现是可能的，因为研究人员开发了允许对肿瘤细胞传播进行微观分析的动物模型。具体来说，适应性的小鼠耳朵和雏鸡胚胎模型让科学家通过相对薄的组织层检查发展中的肿瘤。

癌细胞逃离肿瘤核心

该新的研究也是第一个检查整个肿瘤，以确定哪些逃逸细胞来自哪里的研究。科学家用荧光蛋白标记人类肿瘤细胞，以将其与荷瘤动物的细胞区分开来。研究人员利用 Kiosses 带头的高分辨率共聚焦显微技术，将 3 - D 全部血管从肿瘤的密集核心转移到侵入性卷须。

研究人员将每个肿瘤细胞的位置相对于最接近血管的中心进行了定位，或者在血管内可视化。这种方法为研究人员提供了一种最终分析逃逸过程的方法，称之为渗透，并证明淋巴细胞进入血管的位置。

研究人员对他们发现的结果感到惊讶：绝大多数肿瘤细胞进入肿瘤核心内的血管，而不是侵入性卷须。

这一发现挑战了长期以来的假设，即肿瘤细胞只有在入侵相邻基质并达到肿瘤收敛血管后进入血液。相反，研究人员发现，不到 10%的逃逸细胞从基质入侵的芽苗中侵入。

Deryugina 说，这是有道理的，因为肿瘤核心中新形成的血管是逃避肿瘤细胞的理想高速公路。

Deryugina 和 TSRI 同事的 2015 年研究显示，肿瘤核心中的这些新血管在结构上是健全的，但是透气性足以使肿瘤细胞有机会滑入血液中，以便进入身体的其他部位。相比之下，汇聚在肿瘤边界的血管不太受欢迎 - 它们的壁更成熟，几乎不可能使肿瘤细胞突破。

Deryugina 说，即使数据与常规癌症模型相矛盾，终于发现肿瘤细胞侵袭的主要位置已经非常令人满意。

这一发现可能对癌症患者很重要。研究表明，原发性肿瘤不必对种子转移具有高度侵袭性。事实上，医生可能想重新考虑癌细胞传播发生的时间框架。虽然侵入性肿瘤更有可能表现为渗透性，但两种过程 - 侵入和入侵 - 似乎彼此独立。

研究人员还发现，称为 EGFR 的蛋白质的水平可能是肿瘤细胞是否会入侵的良好指标。 EGFR 似乎调节肿瘤诱导支持癌细胞逃逸的血管的能力。 “因此，数据表明早期在癌症患者中利用 EGFR 活性的重要性，”Deryugina 说。

接下来，研究人员计划研究原发性肿瘤（如炎症性白细胞）中不同细胞类型的功能作用，这也可能对支持肿瘤内癌细胞浸润至关重要。