近日，礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布 3 期 MONARCH 2 研究结果显示，与 fulvestrant 单药相比较，细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4＆6 抑制剂 abemaciclib 联合 fulvestrant 治疗显著改善激素受体阳性（HR+）／人类表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）晚期乳腺癌妇女患者的无进展生存期（PFS）（中位 PFS 为 16.4 个月对比 9.3 个月，HR：0.553; 95%CI：0.449，0.681，P<0.0000001），这些病人在经内分泌治疗后复发或疾病进展。这些积极数据于 2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（摘要＃1000）上得以公布，并且同时在《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表。

乳腺癌是全球妇女中最常见的癌症，2012 年数据统计近 170 万例新增病例。晚期乳腺癌包括转移性乳腺癌以及局部或区域性晚期乳腺癌：前者意味着肿瘤细胞从乳腺组织扩散到身体其他部位，后者意味着癌症已经在病灶器官之外开始发展，但尚未传播到其他身体部位。在美国确诊的所有早期乳腺癌病例中，约 30%将变为转移性阶段；同时，估计所有新增乳腺癌病例的 6%至 10%最初会被诊断为转移性。确诊时晚期妇女患者的生存率较低：局部性阶段疾病（localized disease）的 5 年相对生存率为 99%，区域性阶段疾病（regional disease）约为 85%，转移性阶段疾病则低到 26%。肿瘤大小等其他因素也影响 5 年生存率估计值。

 

▲Abemaciclib 的作用机理（图片来源：礼来官网）

在许多癌症中，不受控制的细胞生长是由于 CDK4 和 CDK6 信号传导的增加而导致细胞周期调控丧失。Abemaciclib（LY2835219）是一种在研口服型细胞周期抑制剂，旨在通过特异性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 和 CDK6 来阻断癌细胞的生长，并且在无细胞酶检测中对细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）和 CDK4 最具活性。在乳腺癌中，Cyclin D1/CDK4 已被显示可促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化、细胞增殖和肿瘤生长。在激素受体阳性乳腺癌细胞系中，由 abemaciclib 介导的持续性靶向抑制使得 Rb 的磷酸化降低，并且诱导细胞周期停滞。

2015 年，美国 FDA 根据礼来公司 1 期阶段试验 JPBA 的乳腺癌队列扩展数据，为 abemaciclib 颁发了突破性疗法认定。JPBA 研究了 abemaciclib 在晚期或转移性乳腺癌妇女患者中的疗效和安全性。除了在目前的 MONARCH 临床试验评估 abemaciclib 治疗乳腺癌外，还有一项涉及 abemaciclib 治疗肺癌的 3 期试验也在进行之中。

全球 3 期双盲 MONARCH 2 研究在晚期（局限性复发或转移）乳腺癌患者中评估 abemaciclib 与 fulvestrant 联合的疗效和安全性。669 例意向治疗患者人群被随机分组，以连续给药方案每天两次口服 abemaciclib 或安慰剂，以其获批的剂量和时间表组合给予 fulvestrant，直至疾病进展。参加研究的患者一般在接受内分泌治疗后疾病进展。接受转移性化疗的患者无资格参加该研究。MONARCH 2 的主要终点是 PFS。

用 abemaciclib 加 fulvestrant 治疗的患者实现了 48.1%的客观缓解率（ORR）（3.5%完全缓解 [CR]），而仅用 fulvestrant 治疗的患者为 21.3%（0%CR）。此外，与单独使用 fulvestrant 相比较，abemaciclib 联合 fulvestrant 治疗引起更大程度的肿瘤缩小。

 

 

▲Lilly Oncology 的全球发展与医疗事业高级副总裁 Levi Garraway 博士（图片来源：STAT News）

“我们 MONARCH 临床开发计划的目标不是简单重复先前研究，而是在 CDK4 和 6 抑制疗法领域进一步创新，并推动处于任何疾病阶段患者的潜在治疗方案。”礼来肿瘤（Lilly Oncology）的全球发展与医疗事业高级副总裁 Levi Garraway 博士说道：“从 MONARCH 1 中观察到的单药活性到今天共享 MONARCH 2 的重要结果，以及我们正在进行的 3 期阶段研究。这一切表明我们致力于与医生合作，为乳腺癌患者提供革命性创新治疗手段。”

参考资料：

[1] Eli Lilly (LLY) Builds Upon Body Of Data For Abemaciclib With Phase III MONARCH 2 Data Demonstrating Superior Progression-Free Survival In Advanced Breast Cancer

[2] Eli Lilly 官方网站