在日前召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的 David Hyman 博士公布了由 Loxo Oncology 公司研发的抗癌药物 larotrectinib（LOXO-101）的三个早期临床试验（1 个 I 期，1 个 II 期，1 个 I /II 期）数据，数据显示，Larotrectinib 在 TRK 融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，并且具有良好的耐受性。

David Hyman 博士

larotrectinib 是作为一款广谱肿瘤药来开发，拟用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶（ tropomyosin receptor kinase，TRK）的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤，此前，LOXO-101 曾在 2016 年 7 月 13 日被 FDA 授予突破性药物资格，用于 TRK 融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。

TRK 融合是一种基因异常，指的 TRK 基因与其他基因融合，据估计，这种异常的发生占常见肿瘤的 0.5% ~ 1%，但在某些罕见肿瘤中所占比例超过 90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK 融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。

在 larotrectinib 的临床试验中，研究人员分析了 3 项正在进行的 I 期（8 名成人和 12 名儿童）、II 期（35 名成人）临床试验的 TRK 基因融合且经实体瘤疗效评价标准 RECIST 确定的患者的数据。全部患者（55 名）患有局部晚期或转移性肿瘤，包括唾液癌（12 例）、肉瘤（10 例），婴儿型纤维肉瘤（7 例），肺癌（5 例），甲状腺癌（5 例），结肠癌（4 例），黑色素瘤（4 例）、胆管癌（2 例）、胃肠间质瘤（2 例），及其他肿瘤（4 例），且都是原肌球蛋白受体激酶融合基因突变携带者。

结果显示，对于迄今为止评估的 46 例患者，在 12 种不同的肿瘤中的应答率为 78%（95% CI：64% - 89%），33 例患者中的 29 例（88%）仍在应答，不包括 3 例患者在接受 larotrectinib 治疗后可接受手术治疗，中位 DOR 尚未得到，因大多数患者仍在治疗中。

目前，最长的应答持续时间为 23 个月，8 名患者的应答持续时间超过 12 个月，和 16 名患者的应答持续时间超过 6 个月。有 4 名患者发生获得性耐药，并且这 4 名患者中都检测到 NTRK solvent front 突变，治疗中出现的最常见副作用为疲劳（30%）、头晕（28%）和恶心（28%），这些反应被认为是 TRK 蛋白在控制平衡方面发挥作用，此外，5 名患者（11%）需要减少剂量，没有因副作用需停止治疗的患者。

Dr.Hyman 表示：“这些数据集将提交给 FDA 的监管部门对 larotrectinib 进行审批。如果审批通过，larotrectinib 将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗方法，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型，分子意义上的肿瘤靶向治疗。”

ASCO 专家 Sumanta Kumar Pal 教授也表示：尽管该研究为小样本早期研究，但它提供了强有力的证据为新型罕见肿瘤药物铺路，并有可能对精准医学的未来有所启发。

然而，作为靶向药物，最被人诟病的是耐药性。之前研发的很多靶向药物最终都会出现耐药情况，目前 LOXO-101 研究的时间还不够长，还很难判断 LOXO-101 到底可以有效控制患者的病情多长时间。不过从目前的数据来看，在所有响应 LOXO-101 治疗的患者中，79% 的患者可以控制至少一年。

对于那些已经产生耐药性和即将产生耐药性的患者而言，新一代的靶向药物显得非常重要。不过 Loxo 已经开发出第二代 TRK 融合基因突变抑制剂 LOXO-195，用于治疗那些对 LOXO-101 产生耐药性的患者，目前，LOXO-195 也已获得了颇为满意的初步临床数据，该数据在同一天发表于美国癌症研究学会（AACR）旗下的《Cancer Discovery》杂志，对 Larotrectinib 耐药的前 2 名患者，经 LOXO-195 治疗获得了缓解。

两周前，FDA 加速批准了默沙东的 PD- 1 抑制剂 Keytruda （pembrolizumab）用于成人和儿童特定癌症基因特征（生物标志物）的广谱实体瘤的治疗，这也是 FDA 首次批准基于共同生物标志物的癌症治疗，而不受肿瘤起源身体哪个部位的限制。

原文检索

《Loxo Oncology Announces Details Of Two Larotrectinib Clinical Data Oral Presentations At The 2017 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting》