两种不同类型的癌症可以在肝脏发育。更常见的恶性肿瘤是由肝细胞产生的肝细胞癌。不常见的是肝脏胆管癌（胆管癌），其来源于胆管细胞或未分化肝细胞。两种癌症都难以治疗，近年来新诊断的病例数量有所增加。在美国，它们是今天癌症死亡的第二大原因，而且是新病例增长最快的癌症类型。

德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ）的 MathiasHeikenw?lder 说：“到目前为止，我们几乎没有关于什么促进胆管癌的线索，因此我们没有可能使用药物来阻止这一过程。” “在我们目前的工作中，我们不仅确定了引起胆管细胞转化为癌症的关键信号途径，而且我们还展示了几种可能性来中断这种癌症促进过程。”

目前研究的进一步主要贡献者是来自慕尼黑技术大学（TUM）的 Heikenw?lder 的同事 Dirk Haller，以及德国环境卫生研究中心（亥姆霍兹中兴慕尼黑），图宾根大学医院和图宾根大学的研究人员。科学家首先从小鼠和人类研究肝组织样本。在胆管癌的环境中，他们总是发现非常高水平的有害活性氧（ROS）。

活性氧是否是原因？

ROS 通常发现在已经被炎症例如病毒性肝炎或酒精滥用中损伤的肝组织中。这些病症与发展成肝癌的风险增加有关。

研究人员想知道高 ROS 水平是否特异性促进胆管癌的发展以及是否也促进肝细胞癌。在 TUM，哈勒成功地繁殖了具有肝脏线粒体特异性缺陷的小鼠。这种缺陷导致高 ROS 水平，从而模拟严重受损肝脏的情况。

当动物数周龄时，肝脏中实际上发现了许多胆管细胞的生长部位。病理学家清楚地将它们识别为也含有肿瘤干细胞的癌前体。在这些增长点附近，研究人员发现了更多的库普弗细胞。肝脏中的这些专门的巨噬细胞产生称为 TNF 的化学信使，对周围细胞具有生长促进作用。 TNF 激活称为 JNK 的酶，从而引发胆管细胞增殖。

相反，保护细胞不能产生 TNF 受体的小鼠免受胆管细胞的不受控制的生长; 他们的肝脏损伤较少，动物生存时间更长。

抗氧化剂和针对 JNK 的药物可以阻止肿瘤发生

高 ROS 水平之间的这种联系，TNF 和胆管癌的发展也适用于人类？ “我们相信它是这样的，”DKFZ 的 Darjus Tschaharganeh 说，“因为我们发现 TNF 和活化形式的 JNK 直接在来自胆管癌手术期间患者的样品肿瘤组织中发现了非常高的水平。”

Heikenw?lder 说：“一旦我们确定了分子联系，我们就可以专门寻找中断这种信号通路的可能性。当研究小组用抑制 JNK 酶的药物处理小鼠时，动物胆管癌发展显著更少。他补充道：“当我们在食物中加入抗氧化剂时，肝脏的状况会改善，而且寿命更长。” “活性氧被阻断，胆管细胞的生长几乎没有减少，相比之下，抗氧化物质对肝细胞几乎没有影响。”

在接下来的一步中，由 Heikenw?lder 领导的团队希望了解抗氧化剂或 JNK 药剂分别是否具有治疗潜力。研究人员将进行临床前研究，以检查是否可能使用这些物质影响已形成的胆管癌，哪些遗传因素可能在这一过程中起作用。