表观调控因子 ASXL2 通过组蛋白修饰在造血干细胞功能维持中起抑癌作用

近日，中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室研究员王前飞与美国迈阿密大学米勒医学院教授杨逢春和许明江合作，揭示了急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）重现性突变基因 ASXL2 在正常造血干细胞功能维持中的抑癌作用。这一研究成果发表在《自然 - 通讯》（Nature Communications）杂志。

造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是具有自我更新和所有造血谱系分化潜能的多能干细胞。HSC 的自我更新和谱系分化命运之间的平衡受到内外刺激的相互影响，这些细胞的分化命运出现倾斜会导致血液肿瘤。表观遗传因素在造血发育中作为调控因子发挥重要作用，它的变异通过建立特定的基因表达谱而与血液髓系肿瘤密切相关。基因组学研究发现，作为一种表观调控因子 Polycomb 蛋白，ASXL2 的基因突变主要出现于伴 t(8;21) 染色体异常的 AML，约占 23%，且 ASXL2 突变的 t(8;21) AML 病人复发率提升至 36%。因此，亟待明确 ASXL2 在正常造血和异常造血中的作用。

研究人员通过 Asxl2 靶向敲除小鼠模型的功能实验表明，Asxl2 基因缺失导致 HSC 向髓系谱系分化倾斜，小鼠出现骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome）样的疾病；Asxl2 敲除后的小鼠展现了长期造血干细胞（LT-HSC）频率的增加，自我更新潜能提高；Asxl2 敲除小鼠的骨髓细胞能引起白血病发生。造血干祖细胞的转录组测序（RNA-seq）与染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）整合分析显示，Asxl2 敲除引起了与 HSC 功能、细胞凋亡和髓系发育相关的基因表达改变；Asxl2 敲除引起转录激活相关的组蛋白修饰 H3K27ac 和 H3K4me1/ 2 的特异性改变；更重要的是，差异表达基因的表达变化与这些组蛋白修饰的异常改变正相关。这些数据表明，ASXL2 通过组蛋白修饰调控造血转录程序，维持正常 HSC 的功能和抑制髓系肿瘤的发生。

近年的肿瘤基因组学研究表明，前白血病克隆是血液肿瘤发生的必要条件。ASXL2 等表观调控因子的体细胞突变发生于多种髓系恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，是前白血病克隆的关键事件。该研究在机制上证明了 ASXL2 通过维持正常造血干细胞功能而抑制髓系肿瘤的发生，为癌症的早期诊断和临床治疗提供了新的机遇。

该研究获得了国家科技部、自然科学基金委、中科院项目支持。

https://www.nature.com/articles/ncomms15456