本月初，一种名为 Burtomab 的单克隆抗体药物，在经过 14 年临床研究后，终于获得了美国 FDA“突破性疗法”认证 [1]！ 该药在治疗转移至中枢神经系统的神经母细胞瘤方面，迈出了实质性的一大步！

在没有 Burtomab 之前，这种癌症患者的中位生存期小于 6 个月，不到 10% 的患者能活过 3 年 [2]。

自 2003 年开展临床研究以来，接受 Burtomab 治疗的患者中，有 56%（45/80）的患者，其存活期在 4.8-152 个月（中位生存期长达 58 个月）；其中，45%（36/80）的患者活过了 3 年，29%（23/80）的患者生存时间大于 5 年 [2]！首批接受治疗的患者已经将无癌生存 10 年变成了现实 [1]！！！而那些没能接受 Burtomab 治疗的患者，平均生存期只有 8.6 个月 [2]！

 

神经母细胞瘤，是 2 岁以下儿童中最常见的癌症，占所有儿童肿瘤的 8%～10%[3]。由于初期症状跟其他常见儿童疾病极其相似，常被误诊。所以，有 2 / 3 的患儿，直到肿瘤转移到身体其他部位后才被确诊 [4]。

而一旦转移至中枢神经系统，几乎等同于给神经母细胞瘤患儿下达了“死亡判决书”。这对患儿家庭的打击可想而知。

Burtomab，由纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（MSK）的 Nai-Kong Cheung 教授团队首创。Cheung 教授是 MSK 儿童肿瘤科教授主席，儿童癌症专家、神经母细胞瘤首席专家，神经母细胞瘤计划的带头人，他在哈佛大学取得免疫学博士学位，并于 1987 年加入 MSK。

 

 

Nai-Kong Cheung 教授

目睹了神经母细胞瘤对患儿和家长造成的巨大伤害，Cheung 教授感到非常痛心。他决心为此做出改变，于是就走上了治疗神经母细胞瘤的职业道路。

几十年来，Cheung 教授和他的团队一直致力于相关疗法的开发，包括手术、化疗、放疗、异维 A 酸（维生素 A 衍生物）等，最重要的是单克隆抗体靶向治疗。在此过程中，他们发现了一种神奇的单抗，这就是 8H9 单抗，也就是 Burtomab 的前身。

2001 年，为了找到一种理想的肿瘤抗原——在肿瘤细胞表面上大量表达，但在正常组织中不存在的抗原，Cheung 教授和他的团队将人的神经母细胞瘤免疫小鼠，在经过一系列处理后获得了 8H9 单抗，他们通过免疫组化方法，对 330 份不同类型肿瘤样本、15 份正常人组织样本进行了测试 [5]。

测试的结果出奇的好！87%(286 份) 的肿瘤样本与 8H9 单抗发生反应，其中，97%（87/97）的神经母细胞瘤样本对 8H9 单抗产生反应。而在正常组织中，除了胰腺、胃、肝和肾上腺皮质中能与 8H9 单抗发生非特异性结合外，其他组织，尤其是包括额叶、脊髓、脑桥和小脑在内的脑组织，对 8H9 单抗均不反应 [5]。

这个重大的发现让研究人员们喜出望外！他们似乎找到了理想的肿瘤抗原！经过一系列分析后，他们发现，8H9 单抗所针对的似乎是一种新的肿瘤相关抗原，并且这种抗原在正常组织上的分布是有限的 [5]。只是，那时候，他们并不知道 8H9 单抗的靶向抗原是什么。

即便如此，也不能阻止 MSK 肿瘤专家们对改进疗法研究的脚步，他们迫切希望将这一极具潜力的抗体，给那些绝望的神经母细胞瘤患者进行治疗。

2003 年 7 月具有转折性的历史时刻来临了，他们开始对来 MSK 就诊的患者采取 8H9 单抗治疗。[6] 不过，此时，他们给 8H9 单抗做了改造，让它带有放射性同位素 131I。之所以用 131I 标记，是因为神经母细胞瘤对 131I 放射很敏感 [7]。

其中，接受 8H9 单抗治疗的首位女性患者，是一位勇敢的小姑娘 Emily Wang。2003 年 6 月底，这个不到 2 周岁的小姑娘出现了连续两周的低烧、腹痛。没有人会想到她将经历什么，经过多次检查后，最终被确诊为神经母细胞瘤。得知这个结果的家人悲痛万分，为了挽回这个幼小的生命，最终她被送到 MSK 就诊。

 

 

Emily Wang

在这里，Emily 接受了包括手术、放疗、化疗、干细胞移植在内的一系列治疗，最终在经过两轮的 8H9 单抗治疗后，Emily 又重新变成了一个活泼、开朗、健康的小姑娘。她的妈妈很欣慰地说：“Emily 是我们的希望，教会了我们生活的真谛：生活有时候真的会否极泰来！”[8]

2009 年，Cheung 教授团队终于解开了心中的谜团。原来 8H9 单抗之所以会如此有效，是因为它靶向的是一种特殊的抗原 4Ig-B7H3。这是一种广泛分布在儿童和成人实体瘤细胞膜上的糖蛋白，能够抑制自然杀伤细胞和 T 细胞的功能；并且，与正常人体组织相比，它更优先在肿瘤细胞中表达 [9]。

Burtomab 疗法的精彩之处，就在于它采用鞘内注射，不经过血脑屏障直接把 131I 标记的抗体递送到颅腔中。这样，抗体结合在肿瘤细胞表面，一方面可以使自然杀伤细胞和 T 细胞重新发挥清除肿瘤细胞的功能，另一方面，还可以在原位对肿瘤细胞放射，不会损伤正常的脑组织。可以说是一举两得——既能增加抗体疗效，又能降低放射的副作用。

这对儿童患者来说极其重要。因为常规的疗法，尤其是外照射放疗，可能会导致幼儿学习障碍和发育迟缓。

 

 

Nai-Kong Cheung 实验室人员

在开展临床研究的过程中，还发生了感人的一幕。2007 年，一群患儿家长问 Cheung 教授，他们可以为孩子们做些什么。Cheung 教授告诉他们，研究资金严重不足，而想要获得更好的疗法，只有通过更多的研究才能实现。于是，他们成立了一个名为 Band of Parents 的非营利性组织，专门资助神经母细胞瘤的新疗法 [4]。

2014 年 Cheung 教授及其团队取得了相关专利，并于 2015 年 10 月 14 日授权给 Y -mAbs Therapeutics 公司，传奇药物 Burtomab 就此诞生 [10]。

值得一提的是，Y-mAbs Therapeutics 公司的总裁 Thomas Gad，也是一位神经母细胞瘤患儿的家长。也许，正是因为感同身受，Y-mAbs Therapeutics 才更愿意与 MSK 合作，以期改变癌症的治疗，拯救更多的生命，换回更多幸福的家庭。

能够取得 FDA 的认可，Cheung 教授非常高兴，他表示：“这种疗法是以临床证据为基础的，给神经母细胞瘤治疗乃至治愈提供了希望，这在之前是难以想象的！我很高兴 FDA 能够给予‘突破性疗法’认证，因为，目前还没有批准哪种药物可以治疗转移至脑部的神经母细胞瘤！” [1]

目前，Burtomab 还在进行临床 II 期试验，也在招募志愿者。希望，这个既有效又安全的传奇神药，能够尽快完成临床试验，早日上市，给更多神经母细胞瘤患儿带来福音！

参考资料

[1]https://www.mskcc.org/blog/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-burtomab-metastatic-neuroblastoma

[2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_181787.html

[3]http://www.childcancer.org.cn/docc/detail4.asp?id=821

[4]http://www.bandofparents.org/neuroblastoma.html

[5] Modak S, Kramer K, Gultekin S H, et al. Monoclonal antibody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spectrum of human solid tumors[J]. Cancer research, 2001, 61(10): 4048-4054.

[6]Kramer K, Kushner B H, Modak S, et al. Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatment for metastatic CNS neuroblastoma[J]. Journal of neuro-oncology, 2010, 97(3): 409-418.

[7]Cheung N K V, Landmeier B, Neely J, et al. Complete tumor ablation with iodine 131-radiolabeled disialoganglioside GD2-specific monoclonal antibody against human neuroblastoma xenografted in nude mice[J]. Journal of the National Cancer Institute, 1986, 77(3): 739-745.

[8]https://www.mskcc.org/experience/hear-from-patients/emily

[9]Xu H, Cheung I Y, Guo H F, et al. MicroRNA miR-29 modulates expression of immunoinhibitory molecule B7-H3: potential implications for immune based therapy of human solid tumors[J]. Cancer research, 2009, 69(15): 6275-6281.

[10]https://www.ymabs.com/page/release/y-mabs-therapeutics,-inc.-joins-forces-with-cancer-center-to-break-new-ground-on-immunotherapy/