2017 年 7 月 7 日，生命中心董晨研究组在《Cell Research》杂志在线发表题为“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的研究论文，揭示了免疫检查点 B7-H3 在抗肿瘤免疫反应中的负调控作用、其作用机制及其潜在的临床应用前景。

 

人体内的免疫效应细胞（如 CD8+ T 淋巴细胞和 NK 细胞——自然杀伤细胞）可以识别并杀伤癌细胞，但它们的杀伤功能往往被它们激活后上调的免疫检查点分子（如 PD-1、CTLA- 4 和 Tim-3）所抑制。拮抗免疫检查点的药物（如 PD-1、CTLA- 4 中和抗体）在多种癌症的临床试验中有突出的疗效并已获美国 FDA 批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病的治疗。但只有一小部分的病人在用药后可以产生较好的应答，另外一大部分病人在短暂应答之后癌症继续恶化，这提示我们可能还有其它免疫检查点分子参与抵御免疫杀伤，也可以作为肿瘤免疫治疗或联合治疗的药物靶点。B7-H3 是 B7 蛋白家族的一员，与 PD-L1（PD- 1 的配体）有 28% 的序列同源性，董晨等研究组之前研究表明 B7-H3 调控 T 细胞活化，它在肿瘤组织中的表达与疾病进展和预后相关。然而，B7-H3 在抗肿瘤免疫应答中的功能和作用机制尚未研究清楚，B7-H3 的受体也未确定。

董晨研究组发现 B7-H3 在人类肿瘤都普遍高表达，并在肿瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中检测 B7-H3 及其受体的表达。B7-H3 高表达于肿瘤组织中的抗原呈递细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）和肿瘤细胞表面，而它的受体则主要在 CD8+ T 和 NK 细胞上表达，说明肿瘤微环境中 B7-H3 及其受体的相互作用有可能抑制抗肿瘤免疫效应细胞的功能。接着，他们在多个小鼠肿瘤模型中探究敲除 B7-H3 基因或注射 B7-H3 中和抗体对肿瘤生长的影响。当 B7-H3 信号通路被抑制时，皮下注射的 E.G7、A20 淋巴瘤、MOPC315 骨髓瘤的生长减缓，静脉注射的 B16 黑色素瘤的肺转移癌灶也减少，而且这种抑制肿瘤的效应依赖于 CD8+ T 和 NK 细胞。

于是，董晨研究组进一步探讨 B7-H3 如何影响肿瘤微环境中 CD8+ T 和 NK 细胞的功能。虽然在 B7-H3 敲除小鼠（E.G7 模型）中肿瘤浸润的 CD8+ T 的比例没有变化，但肿瘤抗原（OVA）特异性 CD8+ T 细胞的比例上升；同时，B7-H3 敲除小鼠肿瘤中的 CD8+ T 细胞分泌 gamma 干扰素和颗粒酶 B 等杀伤肿瘤的效应分子增多，表明 B7-H3 抑制抗肿瘤 CD8+ T 细胞的增殖和效应功能。另外，B7-H3 敲除小鼠（E.G7 及 B6-F10 模型）中 NK 细胞的数量和杀伤功能显著上调；与缺失 B7-H3 的树突状细胞共培养的 NK 细胞对靶细胞具有更强的杀伤效应；体外 ADCC 实验表明，B7-H3 蛋白可直接作用于人 NK 细胞来抑制其去颗粒过程。

由于抑制 B7-H3 信号后肿瘤中的 CD8+ T 和 NK 细胞表面的 PD- 1 上调，而且 E.G7 荷瘤小鼠的肿瘤组织中同时表达 B7-H3 和 PD-L1，董晨研究组进一步探究抗 B7-H3 和 PD- 1 中和抗体联合用药的可能性。在 E.G7 小鼠模型中，注射肿瘤 7 天后 B7-H3 抗体和 PD- 1 抗体的联合治疗相比于单独治疗可以更好地抑制肿瘤生长；但如果在肿瘤生长早期（第三天）就开始注射抗体则观察不到协同作用。他们的研究表明，B7-H3 抗体与 PD- 1 抗体的联合用药有望进一步改善目前用于临床的 PD- 1 抗体治疗的疗效，尤其是对于晚期肿瘤。

董晨教授为本文的通讯作者，董晨研究组前博士后 Young-hee Lee 和 Natalia Martin-Orozco 为本文的共同第一作者，论文的其它作者还包括来自清华大学、美国安德森癌症研究中心、美国国立儿童医院、多伦多大学和苏州鑫康合公司等多个单位的研究者。

原文链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201790a.html