【新闻事件】：今天施贵宝和 Clovis 宣布将合作开发 PD- 1 抗体 Opdivo 与 PARP 抑制剂 Rubraca 组合在多个晚期肿瘤的治疗。Clovis 将负责 O / P 组合作为维持疗法在铂类药物治疗后晚期卵巢癌的三期临床，而施贵宝将负责这个组合作为维持疗法在三阴性乳腺癌的三期临床。这个组合还将作为一个施贵宝去势耐受前列腺癌二期临床的一个治疗组。这是继上周阿斯列康 / 默沙东合作后又一个 PD-1/PARPi 联姻。

【药源解析】：这个合作与 AZN/MRK 合作不同，双方都保留 100% 各自药物的权益，而 AZN 把 Lynparza 的 50% 权益以 16 亿首付卖给默沙东。因为此前投资者期待施贵宝可能收购 Clovis，今天这个合作基本排除 Clovis 近期被收购可能，所以今天 Clovis 股票下降 14%，而施贵宝上扬 3%。PARP 是近年来一个比较重要的抗癌新机理，现在已上市的 PARP 抑制剂都和其它厂家有合作。Tesaro 的 Zejula 曾经和默沙东的 Keytruda 有过合作，最近又和武田合作开发海外市场，其中国权益被再鼎收购。PARPi 目前只有 PFS 优势，尚无 OS 收益数据，适应症也主要局限于卵巢癌。虽然 Lynparza 在 Olympiad 试验中延长 BRCA 变异、HER 阴性乳腺癌患者 PFS，但也并未改进 OS。所以 PARPi 单方的治疗价值现在尚不明确。PARPi 依赖合成致死，已有疗效都依赖 BRCA（另一个 DNA 修复机制）变异，所以加入其它协同机理扩大适应症和适用人群是一个合理的策略。PARPi 在动物试验中诱导 PD-L1 表达，所以 PD- 1 抗体可能增加 PARPi 的抗癌活性。动物试验也确实显示这两个机理有协同作用，因此这个组合似乎有一定理论和实验基础。

PD- 1 过去三年在江湖上的形象是把屠龙刀，对某些晚期肿瘤有非常持久的控制能力。但是多数肿瘤患者对此疗法无应答，现在业界一个主要任务是通过组合疗法扩大 PD- 1 的应答人群。不成文的假设是新组分不仅能增加应答率，而且能借助 PD- 1 抗体魔力达到持久应答。但这个假说并无实验根据，现在虽然批准了若干 PD- 1 组合如 Opdivo/Yervoy、Keytruda/Alimta 组合，但尚未试验证据显示这些组合优于次序用药。换言之，这些组合显示的可能只是叠加效应，而不是协同效应。更令人不安的是最近三个 PD- 1 药物在加速审批上市后未能显示生存优势，令人怀疑 PD- 1 药物可能本身也不是屠龙刀，只是一把更锋利的杀猪刀。

PD- 1 抗体单方在 TNBC 和前列腺癌效果都比较差，所以和总统竞选类似找到一个这两个大适应症支持的竞选伙伴对 PD- 1 很重要。而 PARP 也不是年年都有的新机理，所以也不甘心局限在 BRCA 变异卵巢癌。显然 PD- 1 和 PARP 都急需找到组合伴侣，而现在已有一定疗效、还有专利保护的资产并不多。如果这二者组合必须有，大家就得注意手里有把锤子所有问题都象钉子的可能。按现在临床前模型的模糊程度找到支持这个组合的证据支持并不困难，尤其考虑到 PD- 1 药物在很多临床前模型效果较差，改进相对容易。现在尚未有临床前模型能够模拟 PD- 1 抗体的持久应答疗效，这些组合都远非象看起来那么可靠。