图片来自Jonathan Bailey, National Human Genome Research Institute。

在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、乔治城大学医学院、纽约大学、纽约基因组中心、宾夕法尼亚大学、布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员鉴定出癌症免疫疗法发挥作用所必需的基因，这解决了为何一些肿瘤不对免疫疗法作出反应，或者初始时作出反应但随着肿瘤细胞对免疫疗法产生抵抗力后不再作出反应的问题。相关研究结果于2017年8月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Identification of essential genes for cancer immunotherapy”。

论文通信作者、NIH癌症研究中心高级研究员Nicholas Restifo博士说，“很多人对癌症免疫疗法很感兴趣，特别是对转移性癌症患者而言。对免疫疗法作出反应是非常美妙的，但是理解为何一些患者不作出反应将有助我们为更多患者改进治疗。”

癌症免疫疗法依赖于T细胞来摧毁肿瘤。Restifo博士和他的同事们之前已证实灌注大量的T细胞能够触发患者中的癌症完全消退。他们和其他人已也证实T细胞能够直接识别和杀死肿瘤细胞。 然而，一些肿瘤细胞能够抵抗T细胞发起的攻击。为了研究这种抵抗产生的基础，这些研究人员试图鉴定出癌细胞中的哪些基因是它们被T细胞杀死所必需的。

通过研究一种黑色素瘤细胞系，这些研究人员利用一种被称作CRISPR的基因编辑技术敲除癌细胞中的单个基因。通过敲除人基因组中的每个已知的蛋白编码基因，随后测试这些经过基因修饰的黑色素瘤细胞对T细胞作出反应的能力，他们发现100多个基因可能在促进T细胞摧毁肿瘤中发挥着作用。

一旦这些研究人员鉴定出这些“候选”基因，他们便寻找进一步的证据来证实这些基因在癌细胞对T细胞介导的杀伤比较敏感中发挥着作用。为此，他们在来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的11000多种患者肿瘤中，研究了“细胞杀伤活性（cytolytic activity）”方面的数据，或者表明癌细胞对T细胞作出反应的遗传图谱。他们发现在CRISPR筛选中鉴定出的多个基因是肿瘤细胞对T细胞作出反应所必需的，这是因为它们确实与患者肿瘤样品中的肿瘤细胞杀伤活性相关联。

其中的一个基因是APLNR。这个基因编码一种被称作apelin受体的蛋白。尽管人们已猜测它促进一些癌症产生，但是这是首次表明它在癌症对T细胞作出的反应中发挥作用。进一步对来自免疫疗法抵抗性的患者的肿瘤开展的研究表明apelin是手提在一些肿瘤中是没有功能性的，这表明缺乏这种蛋白可能限制肿瘤对免疫疗法作出的反应。

论文第一作者Shashank Patel博士说，这些结果表明“比我们起初预计的更多的基因在指示癌症免疫疗法是否取得成功中发挥着至关重要的作用。”

这些研究人员写道，这个基因列表可能作为研究肿瘤对基于T细胞的癌症疗法产生抵抗力的蓝图。Restifo注意到，如果这组基因在临床试验中得到验证，那么这些数据可能最终为病人开发出更多的有效的疗法。

他说，“如果我们能够真正地理解肿瘤对免疫疗法产生抵抗力的机制，那么我们可能能够开发新的疗法。事实上，在未来，这种知识可能加快一类新的药物，这些药物能够克服肿瘤的这些逃避机制，从而有助患者经历完全缓解。”