研究揭示组蛋白甲基转移酶 G9a 促进乳腺癌发展机制

组蛋白甲基转移酶异常表达会导致组蛋白甲基化模式失衡并广泛促进人类癌症的发生发展。自 2000 年第一个组蛋白赖氨酸甲基转移酶 Suv39h1 被发现后，至今已有 50 多个赖氨酸甲基转移酶被确证，其中 G9a（也被称作 KMT1C 或者 EHMT2）是第二个被报道的组蛋白甲基转移酶。研究发现，在人类多种器官来源的肿瘤细胞中均有 G9a 表达的上调，而相应抑制 G9a 则可抑制肿瘤的生长和转移，由此 G9a 抑制剂的研发引起了人们的关注。但目前关于 G9a 在肿瘤生长与转移中的作用具体机制远未得以阐明，阻碍了该类抑制剂的开发。

中国科学院上海药物研究所丁健课题组、耿美玉课题组近年来一直在探索 G9a 在肿瘤发生发展中的作用。前期的工作表明，G9a 在临床结直肠肿瘤组织中显著高表达，干扰或抑制 G9a 能诱导 DNA 双链断裂的发生，并伴随细胞衰老的发生，显著抑制结直肠癌细胞体内外生长，且该类抑制剂与临床结直肠癌的一线化疗药物伊立替康具有协同抗肿瘤作用。

此次研究人员利用基因芯片，首次发现 G9a 通过影响铁稳态调控蛋白的表达改变乳腺癌细胞的铁稳态，进而影响乳腺癌的生长。机制研究结果揭示，G9a 与转录因子 YY1 和组蛋白去乙酰化酶 HDAC1 形成转录抑制复合物共同作用于在细胞铁稳态维持中起重要作用的亚铁氧化酶（hephaestin, HEPH）的启动子区，抑制该蛋白表达，进而使细胞内亚铁离子含量上调，促进乳腺癌生长。研究人员进一步与中山医院合作，利用临床乳腺癌组织芯片以及公共数据库进行分析，结果显示，低表达 HEPH 与患者不良预后相关，而同时高表达 G9a 且低表达 HEPH 的病人的总生存期缩短则更显著。

该研究工作揭示了 HEPH 表达受 G9a 调控的详细机制，为 G9a 在乳腺癌发展中的作用提供了新的解释，也为该类抑制剂的可能临床应用提供了有力支持。研究结果也首次揭示了组蛋白甲基转移酶对铁稳态的调控，这不仅有助于阐明其在肿瘤领域中的作用，也为其在其它铁代谢失调相关疾病中的应用提供了可能，同时也证实铁代谢失衡在肿瘤发展中的重要作用。

该研究成果于 8 月 17 日在线发表在《自然 - 通讯》（Nature Communication）。研究工作得到了国家自然科学基金委项目的资助。

https://www.nature.com/articles/s41467-017-00350-9