1. 欧洲研究者开发出用血液活检进行癌症筛查的新技术

癌症居高不下的死亡率常与确诊较晚有关。目前的癌症筛查手段要么对癌症的特异性不高，要么只限于特定肿瘤癌症，尚缺乏能用于广泛检测人类各种癌症的生物标记。近来，利用血液中的无细胞游离DNA（cfDNA）进行的非侵入性液体活检技术不断发展，为新一代诊断方法提供了方向。

但迄今为止这种方法只适用于监测已经患有肿瘤的患者，而对癌症的早期筛查用处不大，一方面是因为早期肿瘤只将极少量的DNA进入血液，另一方面是在未知原发癌组织中突变的情况下难以确定cfDNA中哪些是与癌症有关的遗传变化。近日，欧洲研究者Phallen等人开发的一种称为靶向误差校正测序（targeted error correction sequencing，TEC-Seq）的方法解决了这两个限制，并证明了从许多早期肿瘤中检测循环cfDNA可行，该技术具有用于癌症早期筛查的潜力。

TEC-Seq能通过非常敏感的大规模并行测序，对血液中的cfDNA进行直接测序评估，分析其中与癌症相关基因的序列变化，而不必事先知道原发肿瘤突变。研究者用TEC-Seq检查了跨越81kb 的58个与癌症相关的基因。他们分析了44名健康个体的血浆，发现其中16％的无症状个体具有与克隆性造血有关的基因组变化，但不具有与实体瘤相关的驱动基因变化。

他们又评估了200例常见癌症，包括I期或II期的结直肠癌、乳腺癌、肺癌或卵巢癌患者的血浆，在71%，59%，59%和68％的上述样品中检测到体细胞突变。在cfDNA中的突变与这些患者的肿瘤突变高度一致。在癌症患者中，有一部分肿瘤衍生的cfDNA称为循环肿瘤DNA（ctDNA）。研究者发现，术前ctDNA可以作为结直肠癌患者预后的指标，与疾病复发和较低的生存率相关。论文发表在8月的《Science Translational Medicine》上。

2. Atreca获得3500万美元的B轮融资开发抗体药物

Atreca公司近日宣布已完成其B系列融资，获得总投资约3500万美元。融资由Wellington Management Company LLP和美国一个以医疗为重点的大型基金共同领头，位于波士顿的Cormorant Asset Management 和其他投资者参投。“我们对现有投资者的继续跟投以及新的优秀投资者的承诺感到非常满意，” Atreca公司总裁兼首席执行官Tito A. Serafini博士说：“这些资金使我们能够加速获取癌症免疫治疗的核心免疫应答数据，并根据这些数据扩大和推进我们的新型抗体治疗药物流程。“

新的融资将用于加速开发Atreca的抗体药物，它受益于该公司的免疫记忆捕获（Immune Resertoire Capture®，IRC™）技术，能开启、塑造并驱动癌症患者的抗肿瘤免疫反应。Atreca能根据患者免疫反应中的单个免疫B或者T细胞，提供高通量的无偏差无错误的抗体和T细胞受体（TCR）序列，从而能鉴定、生产和分析有功能的人抗体和TCR。迄今为止，Atreca已经建立了一个抗体库，其中包含来自于400多个患者，能结合非自体肿瘤的抗体，并计划在年底前提出临床候选药物。

Atreca董事长Brian Atwood先生表示：“Atreca新颖而独特的技术有可能解决免疫肿瘤学应用中那些广泛而引人注目的未满足的医疗需求，这类需求的全球市场预计在五年内将超过1000亿美元。“

3. Kite TCR-T细胞疗法治疗实体瘤的临床结果喜人

位于洛杉矶的Kite Pharma近日公布了其合作伙伴美国国家癌症研究所（NCI）在《Journal of Clinical Oncology》上发表的研究结果，该研究评估了MAGE A3 工程化T细胞受体的T细胞（TCR-T）疗法的安全性和有效性。 癌症抗原MAGE A3常出现在许多癌症中，包括膀胱癌、食管癌、子宫颈癌、头颈部癌、肺癌和卵巢癌等。靶向MAGE A3的TCR-T疗法有望对多种具有这类抗原的实体瘤起效。这项由NCI癌症研究中心外科主任Steven A. Rosenberg博士领导的研究，部分是根据NCI和Kite Pharma之间的合作研究与开发协议（CRADA）进行的 。

在这个单臂、剂量递增的研究中，17名身患多种转移性实体瘤的患者在完成化疗治疗方案后，接受单剂量的MHC II类限定的MAGE A3 TCR-T疗法治疗。在4例患者中观察到反应，其中一名转移性宫颈癌患者出现完全缓解（CR），持续29个月。在9例以目标剂量水平治疗的患者中，有3例食管癌，尿路上皮癌和骨肉瘤患者出现肿瘤缩小证据。在治疗后1个月，所有3位应答者都在血液中具有显著水平的TCR-T细胞。尿路上皮癌患者在19个月时仍然具有部分缓解。实验中没有发现脱靶毒性，没有出现与治疗相关的死亡。

“我们对NCI这项研究的结果感到非常兴奋，这展示了TCR-T疗法在常见实体瘤中的治疗潜力，” Kite的研发执行副总裁和首席医务官David Chang博士说：“KITE-718计划是建立在这个验证概念基础之上的，并使用了Kite新一代的T细胞制造技术，旨在增强细胞的扩增性和持久性。 NCI的研究结果有助于推进KITE-718治疗转移性实体瘤的进程，对此，仍有巨大的医疗需求。”

4. 肝癌药物TRC105临床试验结果积极

肝细胞癌（HCC）是最常见的一种原发性肝癌，通常发生于慢性肝病患者，比如由乙肝或丙肝病毒感染引起的肝硬化。中国是HCC发病大国，全世界超过一半的HCC病例都在中国。这一领域还有巨大的医疗需求待满足。致力于研发癌症靶向治疗的公司Tracon Pharmaceuticals近日宣布，其在研新药TRC105（carotuximab）与Nexavar（sorafenib）联合治疗HCC的1/2期临床试验展现出积极结果。TRC105是一种抗endoglin抗体药物，endoglin是一种对血管生成至关重要的增殖性内皮细胞上过表达的蛋白。目前，TRC105与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合治疗实体瘤的多个临床试验正在进行中。结果发表在《Clinical Cancer Research》上。

该项由NCI进行的1b/2期临床试验招募了26名HCC患者，每两周接受四种剂量之一的TRC105治疗，同时配合标准剂量的Nexavar治疗。经过实体肿瘤反应评估标准（RECIST）评估，20位可评估患者在所有四个剂量水平下的总体缓解率（ORR）为25%，所有缓解发生在最高的两个TRC105剂量水平。最高的两个TRC105剂量水平的ORR为33%。另外4位患者的疾病稳定，其中1位治疗了22个月。中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，中位总生存期（OS）为15.5个月。效果优于单独使用Nexavar治疗。目前，Tracon公司正开展一项单独的关于TRC105和Nexavar联合疗法的1/2期临床试验，来确认NCI的结果。

“NCI关于TRC105和Nexavar在HCC中的研究的最终数据发表，增强了之前在ASCO上发表的令人鼓舞的初步数据。总的来说，这些数据显示TRC105和Nexavar组合疗法对HCC患者有效，并支持将这一组合疗法应用于临床研究，”Tracon总裁兼首席执行官Charles Theuer博士说：“我们期待在2018年初汇报由Tracon资助的多中心HCC的1/2期临床试验的结果。”

5. 陈斯迪教授团队用CRISPR技术千里挑一找到导致脑瘤的基因突变

近日，来自耶鲁大学（Yale University）系统生物学研究所的陈斯迪教授团队与瑞士的Randall Platt教授课题组合作，用CRISPR技术成功找到了导致胶质母细胞瘤的关键基因突变。这项研究发表在《Nature Neuroscience》上。

胶质母细胞瘤是一种极难治疗的恶性脑肿瘤，在确诊后，约一半的患者只能活上1-1.5年。虽然已知有超过223条基因和这个疾病有关，但其成因还未知。为寻找导致胶质母细胞瘤的基因突变，陈教授团队开发了一种基于CRISPR基因编辑技术的全新筛选手段。

▲该研究的筛选手段（图片来源：《Nature Neuroscience》）

首先，他们在数据库中找到了人脑癌中常见的基因突变，并由此构建了一套sgRNA库用于CRISPR编辑。随后，他们使用了腺相关病毒（AAV）技术，将这些能导致特定基因突变的系统引入到了小鼠脑内。之后，他们观察这些小鼠是否会出现胶质母细胞瘤的症状。研究人员能籍由发病小鼠反推出哪些基因突变会诱发脑瘤。不少实验小鼠都出现了胶质母细胞瘤。对于这些大脑组织的后续测序分析发现一些基因突变尤其常见。Pten、Nf1、B2m、Trp53等参与到细胞周期、免疫调控、以及DNA修复与复制的基因，突变的频率更是要超过70%。这些结果表明了这些基因在胶质母细胞瘤的病发中或许起到了关键作用。

并且，利用CRISPR技术，研究者能够同时编辑多条基因从而分析不同的基因突变组合对疾病的影响。研究者一共评估了超过1500种突变组合。其中，B2m–Nf1、Mll3–Nf1、以及Zc3h13–Rb1这些基因组合被认为是诱发脑瘤的主要共同驱动因素。研究者还想知道，这些基因突变是否会影响脑瘤的治疗。因此，他们为不同的突变小鼠进行了替莫唑胺（temozolomide）化疗，观察这些小鼠的治疗成效。实验发现，带有Zc3h13或Pten突变的小鼠，对化疗的反应尤其差。这或许能为胶质母细胞瘤的治疗提供新思路。

6. MD Anderson免疫大牛发现两种免疫疗法的联用价值

近日，来自德克萨斯大学(The University of Texas) MD Anderson癌症中心的研究人员在《细胞》上发表的一篇论文中阐述，靶向T细胞上两个不同检查点的癌症免疫疗法能扩展不同类型的T细胞对肿瘤进行攻击。MD Anderson癌症中心的免疫学教授Jim Allison博士说：“这两种免疫检查点抑制（抗CTLA-4和抗PD-1）的主要作用机制并不重叠，所以把它们结合起来比单独使用的效果更好。”

CTLA-4阻断被认为在免疫反应初始过程中起作用，而肿瘤通过使用PD-1来抑制T细胞，进而抑制免疫反应。只有大约15-25%的病人会对这些药物产生反应，研究人员正在寻找生物标志物来指导治疗和探索新的组合疗法，以扩大药物的适用人群。

MD Anderson的研究者用抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂处理了小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤，然后研究了其中的浸润免疫细胞。他们主要发现以下几点：抗CTLA-4治疗扩大了CD4效应T细胞的数量，这些T细胞对免疫刺激蛋白ICOS呈阳性，而这些细胞与小鼠中较小肿瘤密切相关；抗PD-1和抗CTLA-4治疗大大增加了T细胞家族中最强大的杀手——CD8 T细胞的数量， 而这种扩张与小鼠中较小肿瘤相关；这些PD-1阳性的CD8 T细胞为耗竭型表型(exhausted-like phenotype)，它们表达有免疫检查点等一些“失活”的标记。但是，它们未必一定是无活性的，可能仍然具有重要的功能。

“检查点阻断的临床成功已经超出了我们对这些药物如何工作的理解，从某些方面来说这样很好，但我们需要更深入地了解这些药物背后的基础科学，以便更有效地使用它们，”Allison博士说：“揭示每种类型的检查点抑制剂所使用的细胞机制，为更准确地理解如何使用这些药物的单独疗法和组合疗法， 打开了方便之门。”

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