ZDHHC5 调控 p53 mut 胶质瘤干细胞的生物学特性

近期，中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心研究员方志友课题组在恶性脑胶质瘤分子病因研究方面取得重要进展，相关结果以 EZH2 palmitoylation mediated by ZDHHC5 in p53 mutant glioma drives malignant development and progression 为题发表在 Cancer Research 上。

目前，逆转胶质瘤耐药成为治疗胶质瘤的重要策略，但对胶质瘤耐药发生机制的认识仍存在争议。肿瘤干细胞学说的提出，为解释肿瘤异质性导致肿瘤分子生物学行为差异提供了理论依据，为研究肿瘤细胞生物学特性、解释肿瘤耐药的原因等提供了新思路。

p53 功能状态是胶质瘤产生耐药的一个主要因素。肿瘤细胞中 p53 基因的突变和 p53 基因抑癌功能的失活都可以诱导肿瘤细胞去分化，从而可能发展为肿瘤干细胞，进而影响胶质瘤化疗疗效。

ZDHHC（zinc finger DHHC domain）结构域蛋白家族是一类与蛋白质翻译后的棕榈酰化修饰作用相关的蛋白，这类蛋白大多具有棕榈酰转移酶（protein acyltransferase，PAT）活性。研究表明由 ZDHHC 蛋白调节的棕榈酰化与肿瘤的耐药性有密切关联。该家族成员之一，ZDHHC5 基因，位于人染色体 11q12.1 上，这是一段染色体变异、易位频发的区域。研究发现，这段区域的染色体的异常与多个致癌基因的产生密切相关，并与多种肿瘤的发生发展有关。

鉴于此，方志友课题组以 p53 基因突变型脑胶质瘤干细胞为研究模型，解析 ZDHHC5 基因参与 p53 突变型胶质瘤化疗耐药的调控机制，建立蛋白翻译后修饰、表观遗传因子和转录因子在胶质瘤耐药性产生过程中的调控网络，以期为胶质瘤的治疗提供新线索和临床理论依据。研究表明，ZDHHC5 在不同级别 p53 基因突变型胶质瘤中的表达差异有统计学意义，随着胶质瘤级别的升高，ZDHHC5 表达逐渐增加。研究进一步表明，功能获得性 p53 突变通过 NF- Y 转录激活 ZDHHC5 的表达。ZDHHC5 将调节 EZH2 蛋白的棕榈酰化修饰水平进而影响 EZH2 的激活及其致瘤性。这些研究成果为我们重新认识脑胶质瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度，将可以帮助人们更有效的治疗 p53 驱动的相关癌症。

该研究受到国家自然科学基金和安徽省自然科学基金的资助和支持。

http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/08/03/0008-5472.CAN-17-1139