本期为大家带来的是黑色素瘤相关领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。 1. Cell Rep：重磅！促进癌变的转录因子或能有效抑制黑色素瘤发展 近日，一项刊登于国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自Roswell Park癌症研究所的研究人员通过研究发现，对一种癌症类型非常有效的疗法或许会促进其它类型的癌症不断进展，相关研究或有望帮助研究人员开发能够有效抵御癌症的新型疗法。 转录因子FOXQ1是一种大家熟知的癌基因，此前研究人员发现FOXQ1与机体癌变发生直接相关，包括多种类型的乳腺癌、结直肠癌、肝癌和卵巢癌等，为了更好地理解FOXQ1参与其它类型癌症的发病机制，研究人员Mikhail Nikiforov等人调查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤发病过程中所扮演的关键角色，黑色素瘤是一种特殊类型的癌症，相比其它癌症而言，黑色素瘤的发病源于不同类型的细胞。 研究者发现，FOXQ1能够抑制黑色素瘤细胞的生长；Nikiforov教授表示，这项研究中最大的发现就是，FOXQ1能够准确抑制黑色素瘤细胞中相同的基因并且抑制癌变进程，此前研究人员并未发现过癌细胞能够对单一基因产生如此大的反应，当然了这对于有效管理癌症（比如开发新型疗法）或许非常重要，同时相关研究结果也能帮助癌症患者在消灭癌症的同时避免药物的不正确使用。 研究人员认为，转录因子FOXQ1能够抑制诱发癌变的黑色素瘤细胞中相同过程的发展，而这一过程取决于两种类型蛋白质之间的平衡，即b-连环蛋白和TLE家族成员；当同FOXQ1相互作用时，这些蛋白就能够将彼此转化成为转录激活子或抑制子，从而就能够诱导或者抑制N-钙粘蛋白（CDH2基因）的表达，而N-钙粘蛋白是肿瘤侵袭和转移的主要调节子。 最后研究者Nikiforov总结道，我们希望未来能够对上述相互作用进行更为深入的研究，同时利用这种逆响应过程更好地理解如何更好地控制黑色素瘤和癌变的发生，也为开发新型抗癌疗法提供新的希望。 2. Nature：黑色素瘤抵抗现存的组合疗法之谜 在2014年，针对转移性黑色素瘤患者的新组合疗法因有助延长这些患者的寿命而上市。然而不幸的是，在经过几个月的治疗后，几乎接受这种治疗方案的所有患者最终都复发了。 在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学、威斯达研究所和中国杭州师范大学、北京大学等研究机构的研究人员揭示出为何这些复发会发生。尽管这些组合疗法阻断癌细胞用来促进它们生长的主要通路，但是这些癌细胞像绕道的车辆那样绕过这种阻断，利用其他的通路继续生长和扩散。这些由PAK酶家族控制的平行通路为治疗黑色素瘤提供有吸引力的新靶标。相关研究结果于2017年9月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas”。论文通信作者为来自宾夕法尼亚大学的Wei Guo、Xiaowei Xu和来自威斯达研究所的Meenhard Herlyn。论文第一作者为来自宾夕法尼亚大学的Hezhe Lu、Shujing Liu和来自威斯达研究所的Gao Zhang。 Guo说，“这些肿瘤细胞是聪明的。一旦这些组合疗法首先阻断这种主要的通路，其他的通路就能够被激活，从而导致更为侵袭性的疾病。” Herlyn说，“我们的发现为抵抗黑色素瘤细胞重新连接它们的信号网络的能力提供了一种可能的迂回策略。当癌症变聪明时，我们必须变得更加聪明。” 大约一半的黑色素瘤归因于基因BRAF发生突变。当发生突变时，在被称作MAPK/ERK通路的信号级联反应中发挥作用的酶BRAF变得过度活跃，从而导致细胞生长增加（这是癌症的一种特征）。相应地，药物已被开发出来抑制BRAF。这些药物已取得适度的成功，但是一些患者完全不会作出应答，而且那些作出应答的患者几乎不可避免地产生耐药性。 为了提高这些BRAF抑制剂的效果，人们最近开发出一类新的药物（即MEK抑制剂）来阻断一种在BRAF/MEK下游发挥作用的酶。将BRAF抑制剂与MEK抑制剂组合使用给晚期黑色素瘤患者提供迄今为止最佳的治疗方案之一。但是正如BRAF抑制剂那样，这种组合疗法的效果是短暂的。 几年前，在细胞培养测定中耐药性黑色素瘤细胞比它们的亲本细胞更具侵袭性的发现深深吸引了Guo和他的博士后研究员Lu。为了发现这种耐药性是如何发生的，Guo、Lu与Xu、Herlyn和同事们一道研究了这两种肿瘤细胞系和来自在仅接受BRAF抑制剂治疗或者接受BRAF/MEK抑制剂组合治疗之前和之后的黑色素瘤患者的肿瘤活组织样品。正如其他的研究团队之前证实的那样，他们发现仅接受BRAF抑制剂治疗似乎会让ERK重新激活。ERK位于MAPK通路的BRAF节点的下游。 但是在很多肿瘤细胞系和对这种组合治疗产生抵抗性的患者样品中，这些研究人员观察到不同的情形发生：ERk并未被重新激活，相反，他们发现一种被PAK酶控制的平行通路被激活。 Guo说，“我们发现在很多患者中，不仅PAK被激活，而且位于PAK下游的靶标也被激活。” 让对这种组合疗法产生抵抗力的肿瘤细胞接受PAK抑制剂治疗会降低它们的生长能力。当这些研究人员反其道而行之（即在一种转移性黑色素瘤细胞系中激活PAK蛋白）时，他们发现这些肿瘤细胞对MAPK通路的抑制剂产生更强的抵抗力。 这些研究人员发现，PAK蛋白通过在几种不同的促进细胞周期推进和抑制细胞凋亡的通路中发挥作用，允许黑色素瘤茁壮成长。 有趣的是，癌症研究人员此前曾试图将阻断PAK作为一种抗肿瘤策略，仅发现这似乎并没有阻止黑色素瘤进展。 Guo说，“这似乎表明仅当ERK通路被抑制时，Pak才变得有活性。随后就可利用PAK抑制剂加以治疗，就可观察到效果出现。” Xu说，“我们的发现有可能指导靶向PAK的新药物开发工作。” 展望未来，这些研究人员有望将靶向PAK作为一种靶向黑色素瘤的新方法。他们正在追踪研究PAK下游的一些平行通路，以便确定它们如何发挥作用，同时也正在研究将免疫疗法用于黑色素瘤治疗。 3. NEJM:重大突破！新疗法可阻止黑色素瘤扩散！ 研究者说，一个新的疗法可阻止世界上最致命的皮肤癌--黑色素瘤向其它器官的扩散。 澳大利亚悉尼黑色素瘤研究所进行的两项国际药物试验结果证明，在已接受手术切除了肿瘤的三期患者中，疾病的扩散得到了成功阻止。 "这些临床试验结果表明，我们可以终止疾病，有效预防其扩散并挽救生命。" 该研究所的医疗总监Georgina Long在New England Journal of Medicine上发表的研究中说。 "我们的最终目标是使黑色素瘤成为一个慢性病而不是一个绝症，现在我们离这个目标已经很接近了。" 世界卫生组织表示，每三个被诊断为癌症的患者中就有一个是皮肤癌，而澳大利亚的黑色素瘤的发病率是全世界最高的国家之一。平均每5小时就有一个澳大利亚人因此死亡。 90%的患者可通过手术切除原发性肿瘤而治愈，而在另外10%中扩散了是因为发现得太晚了。 "这些结果会改变我们治疗黑色素瘤患者的方式，也会改变他们的生活质量。"Long补充道。 "迄今为止，那些已接受手术切除肿瘤的三期黑色素瘤患者只能靠等待，来看他们的黑色素瘤是否会发生远端转移或扩散。 "生活在这样的恐惧中会影响到他们和家人的生活。" 研究者们进行了两项为期12个月的试验，一项是基于免疫疗法的试验，另一项则是进行靶向治疗。两项试验都成功阻止了疾病的扩散。 靶向治疗（达拉菲尼和曲美替尼）阻止了一个特别的基因BRAF的作用，这个基因是黑色素瘤的驱动器。它不仅阻止了三期黑色素瘤在已接受肿瘤切除的患者体内的复发，还增加了总体生存率。 另一项试验，通过为患者使用免疫疗法单抗或易普利姆玛来重新启动免疫系统，并攻击黑色素瘤细胞。结果表明，单抗降低了复发的发生率。 "这些临床试验显示，我们有了预防黑色素瘤扩散和发展的弹药，而这是一个在此之前我们还无法控制的疾病关键领域。"Long说。 "这将改变全世界范围内治疗黑色素瘤的方式，我们不再需要被动地坐等黑色素瘤扩散。" 4. Cancer Res：自噬抑制剂对治疗黑色素瘤是否有效还需关注另一因素 细胞自噬是参与维持细胞内稳态的一个分解代谢过程，能够降解一些细胞成分为新分子的合成提供基本的原料。许多研究发现自噬是与癌细胞存活有关的一个关键特征，因此通过改变自噬过程促进细胞死亡获得了许多科学家的关注。 自噬介导了癌细胞对多种抗癌药物的抵抗，而对于黑色素瘤来说，癌细胞对靶向治疗的抵抗还与Wnt5A的表达有关，Wnt5A是抑制经典Wnt信号通路关键分子β-catenin表达的一个内在因子，也能够促进肿瘤的侵袭。鉴于这两个因素都能够引起癌细胞对抗癌药物的抵抗，深入了解两者之间的内在关系对于黑色素瘤治疗和解决耐药性问题都有比较重要的意义。 最近来自美国费城Wistar研究所的Ashani T. Weeraratna教授带领研究人员对黑色素瘤中Wnt5A和细胞自噬的内在关系进行了深入分析，并将相关研究结果在线发表在国际学术期刊Cancer Research上。 在这项研究中，研究人员结合人类活检样本和细胞系以及小鼠模型功能分析对Wnt5A和自噬之间的关系进行了探究。他们发现在Wnt5A高表达和β-catenin低表达的黑色素瘤细胞中其基础的自噬水平也比较高，随后通过在基因水平阻断自噬他们还发现了一个意想不到的反馈回路，在Wnt5A高表达的细胞中敲低自噬参与因子ATG5的表达能够下调Wnt5A的表达并增加β-catenin的水平。 之前研究表明自噬水平较高的细胞对自噬抑制剂的应答更加敏感，为了探究Wnt对自噬的影响，研究人员在体内和体外实验中使用了作用于溶酶体的强力自噬抑制剂Lys05对Wnt表达水平不同的黑色素瘤细胞进行处理，这种化合物能够有效靶向黑色素瘤细胞中的自噬过程。结果表明Wnt5A高表达的细胞对Lys05的敏感性相对较弱，而诱导β-catenin活性能够逆转这种情况。 文章作者表示，在预测和评估自噬抑制剂对黑色素瘤患者的作用效果时应该将Wnt5A的表达水平考虑在内，这样能够更加准确的判断药物的作用情况。 5. Nature：揭示为何红头发的人更容易患上黑色素瘤 红头发的人（redheads）以苍白的皮肤、雀斑、不容易晒黑和不幸地具有增加的皮肤癌风险，而为人所知。已有研究证实了他们具有黑素皮质素受体1（Melanocortin 1 Receptor, MC1R）变异体，但是它如何导致增加的皮肤癌风险，以及这种风险能否被逆转一直是一个活跃的研究领域。MC1R是一种G蛋白偶联受体，而且在人体色素沉积中发挥着至关重要的作用。 如今，在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学院、哈佛医学院、阿拉巴马大学伯明翰分校、中国暨南大学药学院肿瘤药理学研究所、中南大学、第四军医大学、天津中医药大学、南开大学和英国牛津大学的研究人员首次证实对红头发的人而言，存在降低皮肤癌发生风险的方法。特别地，他们证实参与色素沉积的蛋白MC1R受到一种特定的被称作棕榈酰化（palmitoylation）的修饰过程的影响，这种棕榈酰化对MC1R的功能是至关重要的。通过促进MC1R蛋白变异体发生棕榈酰化，红头发的人的皮肤癌发生风险就能够下降。相关研究结果于2017年9月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”。 红头发的人占全世界人口的1%～2%，携带着导致他们的典型特征出现和他们的皮肤癌发生风险增加的MC1R变异体。最为危险的皮肤癌是黑色素瘤。大多数公共卫生工作关注通过降低太阳照射，特别是降低损伤DNA的紫外线照射，预防皮肤癌，但是红头发的人携带着更高的疾病负担，这就使得开发替代性的风险降低策略备受关注。 论文通信作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学教授、皮肤病学教授Rutao Cui博士解释道，“在此之前，我们对黑色素瘤发生的分子生物学机制的理解并不能够解释MC1R如何受到紫外线照射的影响、为何红头发的人更容易患上黑色素瘤，以及出于治疗目的，是否能够恢复红头发颜色变异体的活性。” 在一种实验性小鼠模型中，这些研究人员使用了一种能够增加MC1R棕榈酰化的小分子palmostatin B，随后让这种模型接受紫外线照射。未接受palmostatin B处理的对照组小鼠也接受紫外线照射，表现出显著更高的黑色素瘤发生率。Cui说，“这些结果提示着利用药物激活棕榈酰化会阻止这种特定的小鼠模型患上黑色素瘤。” 根据这些研究人员的说法，这项研究代表着首次完整的分析结果：激活棕榈酰化能够被用作一种阻止这种疾病的策略。“我们希望我们的研究允许为红头发的人开发一种药物预防策略来保护他们的皮肤和让他们像其他人那样享受阳光。”