CFDA 受理卫材 lenvatinib 一线治疗肝细胞癌上市申请

日本药企卫材(Eisai)近日宣布,中国食品和药品监督管理总局(CFDA)已受理其自主研发的新型靶向抗癌药 lenvatinib(品牌名:Lenvima,Kisplyx)一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的新药申请(NDA)。在美国和欧盟,卫材分别在 2017 年 6 月和 2017 年 7 月向 FDA 和 EMA 提交了 lenvatinib 一线治疗 HCC 的新适应症申请。

lenvatinib NDA 的提交,是基于一项 III 期临床研究 REFLECT(Study 304)的数据。该研究是一项多中心、随机、开放标签、全球性 III 期临床研究,在晚期不可切除性 HCC 患者中开展,调查了 lenvatinib 用于一线治疗的疗效和安全性,并与 HCC 标准治疗药物——拜耳靶向抗癌药多吉美(Nexavar,通用名:sorafenib,索拉非尼)进行了对比。研究中,954 例患者以 1:1 的比例随机分配接受 lenvatinib(12mg[体重≥60kg]或 8mg[体重<60kg],每日一次,n=478)或 sorafenib(400mg,每日 2 次,n=476)治疗,直至病情进展或不可接受的毒性。该研究的主要终点是总生存期(OS),目的是证明非劣效性;次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)、患者生活质量(QOL)。

该研究的疗效及安全数据如下所示:

· 与 sorafenib 相比,lenvatinib 在 OS 方面达到了非劣效性的统计学标准(lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =13.6 个月 vs 12.3 个月,HR=0.92,95%CI=0.79-1.06),达到了研究的主要终点。

· 与 sorafenib 相比,lenvatinib 在 3 个次要疗效终点(PFS、TTP、ORR)方面均表现出统计学显著和临床意义的改善。具体数据为:中位 PFS(lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =7.4 个月 vs 3.7 个月,HR=0.66,95%CI=0.57-0.77,p<0.00001);中位 TTP(lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =8.9 个月 vs 3.7 个月,HR=0.63,95%CI=0.53-0.73,p<0.00001);ORR(lenvatinib 治疗组 vs sorafenib 治疗组 =24% vs 9%,p<0.00001)。

· EORTC QLQ-C30 和 QLQ-HCC18 问卷量表用于评估患者整体 QOL,2 个治疗组在给药治疗后得分均下降,但在 EORTC QLQ-C30 的 3 个条目(角色功能,疼痛,腹泻)和 QLQ-HCC18 的 2 个条目(营养改变,躯体改变)中,与 sorafenib 相比,lenvatinib 帮助延缓了 QOL 恶化(名义 p 值<0.01)。

· 安全性方面,lenvatinib 治疗组最常见的 5 种不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳,这与 lenvatinib 已知的副作用一致。

lenvatinib:新型靶向药物,抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)

lenvatinib 是由卫材内部研发的一种口服多 RTK 抑制剂,具有新颖的结合模式,除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关 RTK(包括血小板衍生生长因子 [PDGF] 的受体 PDGFR,KIT 和 RET)外,还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)和成纤维生长因子(FGF)受体(FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR3)的激酶活性。

截至目前,lenvatinib 已获全球 50 多个国家批准,包括美国、日本、欧洲,以品牌名 Lenvima 上市,用于治疗难治性甲状腺癌。同时,lenvatinib 与依维莫司(everolimus)组合方案已获全球 40 多个国家批准,包括美国和欧盟批准,用于既往已接受 VEGF 靶向疗法治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者的二线治疗。在欧洲,lenvatinib 以品牌名 Kisplyx 上市,治疗 RCC。

目前,卫材正在评估 lenvatinib 治疗多种类型肿瘤的潜力。一项 III 期研究正评估 lenvatinib 分别联合依维莫司和默沙东 PD- 1 免疫疗法 Keytruda(pembrolizumab)一线治疗 RCC。一项 Ib/II 期研究正在调查 lenvatinib 联合 Keytruda 在选定的实体瘤(子宫内膜癌、非小细胞肺癌、RCC、尿路上皮癌、头颈癌、黑色素瘤),该组合治疗 HCC 的一项 Ib 期研究也在进行中。此外,卫材也在日本启动了一项 Ib 期研究,评估 lenvatinib 联合百时美施贵宝 PD- 1 免疫疗法 Opdivo(nivolumab)治疗 HCC。

值得一提的是,今年 4 月,拜耳靶向抗癌药 Stivarga(regorafenib,瑞戈非尼)获 FDA 批准,用于 sorafenib 治疗期间病情进展的不可切除性 HCC 患者的二线治疗。(详见新浪医药文章:拜耳 Stivarga 获 FDA 批准 成为近 10 年来首个肝癌新药)

在全球范围内,肝癌是导致癌症相关死亡的第二大病因,每年新增大约 78 万例,死亡大约 75 万例。在中国,每年大约增加 39.5 万新病例,死亡 38 万例,约占全球病例数的 50%。

HCC 约占原发性肝癌病例的 85%-90%。HCC 与慢性肝病有关,尤其是肝硬化。根据最近的一项调查,非乙肝 / 非丙肝 - 肝细胞癌正呈上升趋势。在临床上,手术切除是治疗 HCC 的第一选择。然而,在很多情况下,例如切除术后复发或在确诊时已为晚期,由于疾病已转移至全身各处,并不适合进行手术切除治疗,治疗选择非常有效。因此,HCC 极度难以治疗,该领域存在着一个重大的未满足医疗需求。

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