一项来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究报道显示，由精神压力导致的慢性应激激素水平上升将可能促进EGFR突变类型的肺癌患者对常用肺癌治疗药物产生耐药。通过对临床患者数据的回顾性分析，β受体阻滞剂将可以用于延缓或预防患者对EGFR抑制剂的耐药。

这项近日发表在《Science Translational Medicine》上的研究，研究人员利用非小细胞肺癌细胞株和小鼠模型发现并验证了应激激素及通路对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药驱动。

 

 

 

Lung CA seen on CXR. Credit: James Heilman, MD/Wikipedia

 

 

美国每年被确诊为非小细胞肺癌的患者人数约有16万人，其中大约有1.5万患者属于EGFR突变的转移性类型，这些患者将可以从EGFR抑制剂治疗中获益。

胸部/头颈部肿瘤内科负责人John V. Heymach博士表示：“对于上述这些类型的NSCLC患者，起初EGFR抑制剂可以为他们带来良好的疾病改善，但是最终都会出现耐药。有些患者是由于T790M突变导致，对于其他类型的耐药突变仍没有获得很好的理解。”

Heymach还称：“精神压力对癌症患者而言属于不良因素，这已被普遍接受。癌症确诊及之后需要面对的治疗的确会给患者带来不小的压力。研究结果显示，压力应激激素或许可以直接作用于癌细胞并促进了耐药的发生。而耐受性良好价格低廉的β-受体阻断药或许可以用来改善患者对EGFR抑制剂的应答，这个概念还需要临床验证。”

在此前，已有研究人员确定了EGFR抑制剂耐药与免疫信号蛋白IL-6之间的关联，而IL-6是需要应激激素活化的。所以，研究人员基于此对应激激素信号是否会驱使产生EGFR抑制剂耐药进行了研究。

这项研究的主要作者、高级研究员Monique B. Nilsson博士解释道：“在人工培养的细胞株中，研究人员模拟了通常的IL-6水平会升高的EGFR抑制剂耐药。应激激素，包括肾上腺素、去甲肾上腺素，会通过与β2肾上腺素受体结合使某些特定信号通路激活，而导致IL-6的升高。”

Nilsson同时说：“这意味着身体其他部位（肺部或血管）的相同类型的应激激素感受受体同样存在于癌细胞中，也同样会激活这些部位的癌细胞。有趣的是，应激激素对IL-6的诱导作用在非小细胞肺癌细胞中最为明显，我们的研究数据显示EGFR耐药突变和β2肾上腺素受体间存在关联信号。”

在被移植了EGFR突变肿瘤细胞的的小鼠中，慢性应激加速了肿瘤的生长。同时，β2肾上腺素受体的活化加速了EGFR抑制剂耐药，而这些现象是可以通过β阻断剂或IL-6抑制剂逆转的。

基于已经取得的临床前数据，研究人员对可获得的临床样本进行了回顾性分析，临床样本取自临床3期试验的ZEST、BATTLE以及临床3期LUX-Lung3研究。

分析发现，在接受EGFR抑制剂治疗的患者中，相比低水平的IL-6患者样本11.5个月的总生存期，更高水平的IL-6预处理血浆样本是与总生存期不佳存在关联的，这类患者只有4.8个月的生存期数据。同时，相比不使用β阻断剂，接受β阻断药物治疗的患者血浆IL-6水平更低。

在LUX-Lung3研究的患者中，相比化疗，通过使用EGFR抑制剂可以获得更长的无进展生存期（PFS），PFS值分别为6.9月和11.1个月。对于研究中一些偶然服用了β阻断药物的患者，EGFR抑制剂给他们带来了更好的获益，中位PFS达到了13.6个月，化疗只有2.5个月，这意味着疾病进展风险降低了75%。

研究人员也承认，回顾性分析的数据是有限的，虽然回顾性结果与小鼠模型和NSCLC细胞株的发现相一致，但是未来仍需要进行随机研究再验证。

Heymach表示：“如果β受体阻断药物真的可以延缓或预防患者对EGFR抑制剂的耐药，那就可以为这些患者提供口服的、价格低廉的β受体阻断剂，获得最大受益。”

研究人员已经计划在未来几年里就β受体阻断剂在EGFR突变的NSCLC患者中进行前瞻性研究。（新浪医药编译/David）

文章参考来源：Chronic stress hormones may promote resistance to EGFR inhibitors in lung cancer patients