日前，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美国 FDA 扩大 afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见 EGFR 突变（L861Q、G719X 和 / 或 S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

NSCLC 本身不是一种罕见的癌症，但 EGFR 阳性的 NSCLC 患者亚群被认为是罕见的。大多数 EGFR 突变阳性的 NSCLC 病例属于常见的 EGFR 突变：外显子 19 缺失和 L858R。约有 10% 的 EGFR 突变的 NSCLC 患者具有罕见突变。这些患者需要一款有针对性的药物进行治疗。

阿法替尼最初于 2013 年被 FDA 批准用于治疗外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换的转移性 NSCLC。2016 年，它的适用范围被扩大，治疗铂类化疗后疾病进展的肺部鳞状细胞癌患者。

此次扩大适应症的获批是基于一项包含 32 名患者的 2 期临床试验 LUX-Lung 2（LL2）和 3 期临床试验 LUX-Lung 3（LL3）和 LUX-Lung 6（LL6）的结果。其中，21 例患者具有单一突变，其余为两个突变。具有单一 S7681 突变的 1 名患者缓解持续时间为 37.3 个月；8 名具有 G719X 突变患者中有 6 名（75%）的缓解持续时间长达 25.2 个月；12 名具有 L861Q 突变患者中有 7 名（58%）出现缓解，缓解持续时间为 2.8-20.6 个月。最常见的共同突变是在 S768I 和 G719X 中，5 名患者中的 4 名出现缓解（80%）。2 名具有 S768I 和 L858R 突变患者中的 1 名出现缓解，缓解持续时间为 34.5 个月以上。3 名具有 G719X 和 L861Q 突变患者中的 2 名出现缓解，1 名具有 L861Q 和 Del 19 突变的患者没有缓解。

▲阿法替尼的分子结构式（图片来源：维基百科）

总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）为 66%（95%CI, 47%-81%）。在出现缓解的患者中，52% 的患者的缓解持续时间≥12 个月，33% 的患者的缓解持续时间≥18 个月。

FDA 指出，在所有研究中，≥20% 的患者报告的最常见不良事件（AEs）为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应症，阿法替尼治疗的患者中有 29% 报告有严重 AE。其中，最常见的 AE 为腹泻（6.6%）、呕吐（4.8%）、呼吸困难、乏力和低钾血症（各为 1.7%）。

“对于迄今为止没有被证实的治疗方案的患者，除了化疗外，我们实际上在阿法替尼中还有一个循证的治疗选择，我认为这将是非常有价值的补充，”瑞典医学中心癌症研究所的胸部肿瘤科医生 H. Jack West 博士说：“在过去两年中，我们已经了解到 EGFR 突变不仅仅是一个简单的‘是或否’，事实比这更细致。88% 到 90% 的患者有 1 或 2 个常见的 EGFR 突变，但那使 EGFR 突变中的 10% 到 12% 为罕见突变。从历史上看，对于这些罕见的突变，我们给予的第一代抑制剂如 erlotinib（Tarceva，埃罗替尼）或 gefitinib (Iressa，吉非替尼）并不是特别成功。但阿法替尼的研究更好，并且显然对于其中的大多数有一些活性。它对于外显子 20 插入或 T790M 来说效果不佳，但对其它许多罕见突变，我们现在有阿法替尼这一选择。”

“随着 Gilotrif 的扩大适应症，具有某些 EGFR 突变的 NSCLC 患者现在有了特别针对这些突变的获批疗法，”勃林格殷格翰公司医药与法规事务部高级副总裁 Sabine Luik 博士说：“此项批准是我们公司致力于在医疗需求高的地区提供有意义治疗的结果，也反映了参与研究的医生、研究人员和患者的不懈努力。”

“与其它 EGFR 突变相比，L861Q、G719X 或 S768I 置换突变的预后较差，且治疗方案有限，”Carolinas 医疗健康系统 Levine 癌症研究所的 Edward Kim 博士说：“批准 Gilotrif 作为这些额外的非耐药性 EGFR 突变的靶向治疗，显著改变了这一人群的治疗策略。”

参考资料：

[1] FDA Expands Afatinib's Approval for Lung Cancer

[2] Afatinib Approval Expanded for Rare Lung Cancer Treatment