肿瘤新抗原：引领精准医疗新方向
肿瘤新抗原（Neoantigen）在近年来的发现及相关研究取得了重大突破，成为肿瘤免疫治疗领域的关键方向之一。以下是关于肿瘤新抗原发现及相关研究的文献综述。
一、肿瘤新抗原的发现
1. 发现历程
1988 年，De Plaen 及其同事通过 cDNA 文库筛选，在小鼠肿瘤模型中成功发现了首个可被 T 细胞识别的新生抗原。他们发现正常基因与肿瘤基因之间仅存在一个核苷酸的差异，这一突变导致产生了一个氨基酸的变化，进而形成了能够被 T 细胞识别的肿瘤新生抗原。
2. 定义与特性
肿瘤新抗原是由肿瘤细胞基因突变所产生的一类特异性抗原。这些抗原在肿瘤细胞表面进行表达、加工和呈现，随后在主要组织相容性复合物（MHC）分子的作用下被 T 细胞识别，从而激活机体的免疫系统，引发一系列免疫应答反应。
二、肿瘤新抗原的来源
肿瘤新抗原的来源丰富多样，主要包括以下几个方面：
1. 基因组变异
（1）包括单核苷酸变异（SNVs）和插入 / 缺失突变（Indels）。SNVs 是肿瘤中最为常见的基因组水平突变类型，而非同义突变编码蛋白产生的变异肽可能通过 MHC 分子呈递到肿瘤细胞表面，形成肿瘤新生抗原。
（2）Indels 虽然发生频率相对较低，但所产生的新生抗原通常具有更高的免疫原性。
2. 基因融合
由基因组发生易位所导致的基因融合会改变阅读框，最终形成肿瘤新生抗原。
3. 转录组选择性剪接
细胞通过选择性剪接机制维持基因组编码产生蛋白的多样性，这也成为肿瘤新生抗原的重要来源之一。
4.RNA 编辑
转录后修饰能够改变 RNA 序列中的特定核苷酸，引发非同义替换，从而产生新的蛋白质。
5. 转录组非编码区突变
非编码区的突变也有可能产生具有免疫原性的多肽。
三、肿瘤新抗原的预测与筛选
随着高通量测序技术、AI 算法以及质谱技术的不断发展，肿瘤新抗原的预测与筛选变得更加精准和高效。主要流程包括：
1. 高通量测序
初步识别肿瘤体细胞的突变序列。
2.AI 算法与质谱技术
结合 HLA 分型、TCR 结合力、MHC 亲和力等因素，预测潜在的肿瘤新生抗原。
3. 湿实验验证
最终通过湿实验验证预测的准确性，进而设计出针对新生抗原的肿瘤疫苗。
四、肿瘤新抗原在免疫治疗中的应用
1. 个性化新生抗原疫苗
基于肿瘤新生抗原的免疫活性，开发个性化的新生抗原疫苗是其在免疫治疗中的主要应用之一。疫苗形式涵盖多肽疫苗、核酸（DNA/mRNA）疫苗以及树突状细胞（DC）疫苗等。
2. 过继细胞疗法
例如 TCR-T 疗法，通过对外周血 T 细胞的 TCR 进行基因改造，使其能够识别某些新抗原，从而提高靶向肿瘤细胞的特异性。
3. 联合疗法
将肿瘤新生抗原与其他疗法（如免疫检查点抑制剂，如 PD - 1/PD - L1/CTLA - 4）联合使用，以防止免疫逃逸，提高临床治疗疗效。
五、研究趋势与挑战
研究趋势
随着基础研究和临床试验的不断深入，基于肿瘤新生抗原的免疫疗法在多种癌症类型中展现出广阔的治疗前景。
挑战
寻找更有效的抗原、改进预测新抗原的筛选方法、开发不同肿瘤疫苗的递送技术等仍是当前面临的主要挑战。
综上所述，肿瘤新抗原的发现及其相关研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法。尽管仍面临诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，基于肿瘤新生抗原的疗法有望成为癌症治疗的重要手段。
一、肿瘤新抗原的发现
1. 发现历程
1988 年，De Plaen 及其同事通过 cDNA 文库筛选，在小鼠肿瘤模型中成功发现了首个可被 T 细胞识别的新生抗原。他们发现正常基因与肿瘤基因之间仅存在一个核苷酸的差异，这一突变导致产生了一个氨基酸的变化，进而形成了能够被 T 细胞识别的肿瘤新生抗原。
2. 定义与特性
肿瘤新抗原是由肿瘤细胞基因突变所产生的一类特异性抗原。这些抗原在肿瘤细胞表面进行表达、加工和呈现，随后在主要组织相容性复合物（MHC）分子的作用下被 T 细胞识别，从而激活机体的免疫系统，引发一系列免疫应答反应。
二、肿瘤新抗原的来源
肿瘤新抗原的来源丰富多样，主要包括以下几个方面：
1. 基因组变异
（1）包括单核苷酸变异（SNVs）和插入 / 缺失突变（Indels）。SNVs 是肿瘤中最为常见的基因组水平突变类型，而非同义突变编码蛋白产生的变异肽可能通过 MHC 分子呈递到肿瘤细胞表面，形成肿瘤新生抗原。
（2）Indels 虽然发生频率相对较低，但所产生的新生抗原通常具有更高的免疫原性。
2. 基因融合
由基因组发生易位所导致的基因融合会改变阅读框，最终形成肿瘤新生抗原。
3. 转录组选择性剪接
细胞通过选择性剪接机制维持基因组编码产生蛋白的多样性，这也成为肿瘤新生抗原的重要来源之一。
4.RNA 编辑
转录后修饰能够改变 RNA 序列中的特定核苷酸，引发非同义替换，从而产生新的蛋白质。
5. 转录组非编码区突变
非编码区的突变也有可能产生具有免疫原性的多肽。
三、肿瘤新抗原的预测与筛选
随着高通量测序技术、AI 算法以及质谱技术的不断发展，肿瘤新抗原的预测与筛选变得更加精准和高效。主要流程包括：
1. 高通量测序
初步识别肿瘤体细胞的突变序列。
2.AI 算法与质谱技术
结合 HLA 分型、TCR 结合力、MHC 亲和力等因素，预测潜在的肿瘤新生抗原。
3. 湿实验验证
最终通过湿实验验证预测的准确性，进而设计出针对新生抗原的肿瘤疫苗。
四、肿瘤新抗原在免疫治疗中的应用
1. 个性化新生抗原疫苗
基于肿瘤新生抗原的免疫活性，开发个性化的新生抗原疫苗是其在免疫治疗中的主要应用之一。疫苗形式涵盖多肽疫苗、核酸（DNA/mRNA）疫苗以及树突状细胞（DC）疫苗等。
2. 过继细胞疗法
例如 TCR-T 疗法，通过对外周血 T 细胞的 TCR 进行基因改造，使其能够识别某些新抗原，从而提高靶向肿瘤细胞的特异性。
3. 联合疗法
将肿瘤新生抗原与其他疗法（如免疫检查点抑制剂，如 PD - 1/PD - L1/CTLA - 4）联合使用，以防止免疫逃逸，提高临床治疗疗效。
五、研究趋势与挑战
研究趋势
随着基础研究和临床试验的不断深入，基于肿瘤新生抗原的免疫疗法在多种癌症类型中展现出广阔的治疗前景。
挑战
寻找更有效的抗原、改进预测新抗原的筛选方法、开发不同肿瘤疫苗的递送技术等仍是当前面临的主要挑战。
综上所述，肿瘤新抗原的发现及其相关研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法。尽管仍面临诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，基于肿瘤新生抗原的疗法有望成为癌症治疗的重要手段。