随着肿瘤免疫治疗逐渐成为目前临床靶向药物研发的重要方向之一，越来越多的肿瘤免疫治疗基因靶点进入研发视野，PD-1、PD-L1靶点无疑是目前最为火热的原研药研发聚焦点，大量已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制剂都取得了不错的临床疗效。

 

除PD-1免疫抑制信号通路外，还存在着另一条CTLA-4也属于免疫检查点信号通路。目前临床应用的CTLA-4抑制剂，包括百时美-施贵宝公司的伊匹单抗（Ipilimumab）及阿斯利康研发的Tremelimumab在内，都已广泛应用于肿瘤免疫治疗，积累了大量的临床应用经验。

什么是CTLA-4抑制剂？

与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

第一款CTLA-4抑制剂问世

2011年3月25日美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过百时美-施贵宝公司生产的 伊匹单抗（Ipilimumab），用于治疗不能手术切除的 晚期黑色素瘤，并在 15年10月份批准其作为辅助治疗药物用于III期黑色素瘤患者。该药通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。

在 2017美国食品药品监督管理局（FDA）进一步批准伊匹单抗用于12岁及以上年龄患者，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。该药通过FDA审批主要基于其III期临床试验，中位随访 5 年 4 个月，伊匹单抗组5年的无复发生存率达到40.8%，5年的总生存率达 65.4%。

伊匹单抗令人诟病的副作用

尽管该药在临床试验阶段显示出 较好的总生存率，并与对照组相比有明显的临床疗效提升，但伊匹单抗在临床应用时，常见有皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、头痛、体重下降和恶心 等副作用。伊匹单抗还能在消化系统、肝脏、皮肤、神经系统及产生激素的腺体内引起自体免疫性疾病。

这主要是因为前面提到的 CTLA-4靶点的特殊性，其抑制剂造成免疫提升作用诱发了临床毒副反应。由于使用伊匹单抗具有 潜在的致命性免疫介导副作用及不同寻常的严重副作用，所以该药通过审批的标签中包含了一项 黑框警告，以告知患者有关该药物的潜在 副作用。

CTLA-4抑制剂的二当家 | Tremelimumab的出现

2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）为阿斯利康CTLA-4抑制剂单克隆抗体 Tremelimumab授予孤儿药资格，用于恶性 间皮细胞瘤治疗。间皮细胞瘤作为一种罕见的侵袭性癌症，目前临床治疗尚缺乏有效治疗药物，对于晚期恶性间皮细胞瘤患者而言，该药出现填补了这个恶性罕见癌症的 临床治疗空白。除了作为一款单方药物被研究用于治疗间皮细胞瘤之外，Tremelimumab大量参与这对其他癌种的临床联合用药试验。

 

中国CTLA-4的研究现状

目前中国企业在CTLA-4靶点方向的在研药物均处于一期或二期临床，还没有进行临床三期试验的记录，国产CTLA-4抑制剂距离成功上市成为有竞争力的产品还有不短的路要走。国内企业研发的此类药物类型涉及到单抗、双抗和CAR-T细胞疗法等多种类。未来对于CTLA-4抑制剂的研发重点将会集中在其临床使用安全性，用以解决已上市产品Ipilimumab较多的副作用及临床不良反应记录。

必须承认的是，现有的CTLA-4抑制剂在单药使用治疗实体瘤时，仍旧存在应答率有限以及耐药等问题。据相关文献显示，FDA已批准Ipilimumab 与Nivolumab以开展用于治疗黑色素瘤、晚期肾细胞癌、MSI-H或dMMR转移性结直肠癌的临床联合用药试验。

可以预见的是，未来CTLA-4抑制剂新适应症的主要研究热点，在一定程度上将会转向与PD-1/PD-L1药物、临床化疗的联用治疗方案研究。