抗癌治疗是癌症领域的主要问题。即使治疗最初起作用，但是肿瘤往往会跑到周围去，使用HER2阳性乳腺癌亚型的人类细胞系，来自UNC医学院和UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员详细描述了抗性表现的令人惊讶的方式，以及如何在癌细胞扩散发生之前打败它。
 
该发现，发表在杂志CELL报告，提供了一个新的组合治疗HER2阳性乳腺癌的潜在发展的实验证据。该组合包括FDA批准的药物拉帕替尼和称为BET溴结构域抑制剂的新试验药物，其通过破坏特定基因的表达来起作用。
 
这项研究是北卡罗来纳大学研究人员的20位合作研究人员，这是第一次研究表明，BET溴结构域抑制剂可以预防乳腺癌细胞中拉帕替尼等药物的耐药性。
 
UNC Lineberger成员综合癌症中心的肯尼亚杰出教授和药理学系主任，Gary Johnson博士说:“研究在人类HER2阳性乳腺癌的细胞系中进行，而不是在患者中进行，但结果非常惊人，目前正在不同的乳腺癌小鼠模型中进行联合治疗，我们的目标是创造一种新的治疗方法，帮助肿瘤学家对乳腺癌患者的治疗反应更持久耐用。”
 
HER2阳性亚型占所有乳腺癌诊断的15％至20％。这些患者中只有约三分之一对标准治疗反应良好。但是，即使最初反应的患者最终也会产生抗药性。这是药物的普遍问题，其靶向驱动肿瘤生长的称为激酶的特定蛋白质。激酶对于细胞活性是必需的，例如运动，分裂和对其它蛋白质的信号传导以促进细胞存活和生长。在这种乳腺癌亚型中，HER2是参与这些肿瘤生长的主要激酶。当它被像拉帕替尼这样的药物阻塞时，癌细胞有办法通过使用其他激酶来绕过路障。
 
约翰逊实验室的博士后研究员Tim Stuhlmiller博士是本文的第一作者，他使用一种技术在一组给定细胞中测定全球范围内的激酶活性，这是约翰逊实验室以前开发的一项技术。
 
Stuhlmiller能够看到用HER2抑制剂拉帕替尼治疗时HER2阳性人类癌细胞发生了什么。如所预期的，每种细胞系产生对药物的抗性。但令人惊讶的是，每个细胞系以不同的方式抵抗。不只是一个或两个激酶激活打败拉帕替尼。许多激酶反应。并且它们不是从细胞系到细胞系的相同激酶。但他们做同样的事情：他们确保癌细胞生存和成长。
 
失调的基因导致异常量的蛋白质。这些蛋白质 - 激酶 - 驱动对抗癌药物的抗性。这项研究强烈建议，有许多不同的方式HER2阳性癌细胞可以补偿HER2蛋白的初始阻塞。因此，靶向所有这些特定激酶将是非常困难的。
 
“因为毒性的关注，你不能抑制所有这些激酶，可能帮助癌细胞面对HER2抑制剂补偿，”Tim Stuhlmiller博士说，“尝试使用的药物越多，对患者的毒性越大，人们能够忍受的剂量越低。但是主要的信息是我们使用了不同种类的药物，以阻止整个大规模激酶反应。”
 
为此，约翰逊的团队使用BET溴结构域抑制剂。它是一类新型药物的一部分，靶向参与基因转录的蛋白质 - 当DNA的特定部分被复制到RNA中时;这是产生酶如激酶的第一步。
 
约翰逊的团队测试了几种BET溴区抑制剂，包括一个目前在临床试验中治疗血癌和特定类型的白血病。在实验过程中，约翰逊的研究小组发现，BET溴结构域抑制剂靶向大多数负责抗性的激酶的基因转录。通过将拉帕替尼与BET溴结构域抑制剂组合，Stuhlmiller发现HER2激酶按计划被阻断。此外，通常跟随HER2抑制的大量激酶激活从未发生过。第二种药物抑制激酶反应。
 
约翰逊实验室和他们的UNC合作者目前正在努力在HER2阳性乳腺癌的动物模型中复制他们的发现。他们认为这些类型的联合疗法将是必要的，以防止在诊所的抗药性。他们还在研究BET溴结构域抑制剂对其他乳腺