伊布替尼不良反应及处理

　　（1）房颤和出血

　　伊布替尼的回顾性研究显示，房颤的发生率为4%-10%，高于一般同龄人群。房颤发生的中位时间为2.8个月，在治疗前3个月发生率最高，随后发生率随着时间推移而降低。伊布替尼口服后出血风险可高达66%，有超过一半的患者会发生瘀点瘀斑，大出血发生率1%-9%。严重出血患者中大部分同时服用抗血小板药物、抗凝剂或者同时应用。
 

　　建议：当患者出现房颤时，需要控制心律，地尔硫卓、维拉帕米和胺碘酮是CYP3A4的抑制剂，联合用药时可能会增加伊布替尼血药浓度和毒性；出血比血栓形成更为严重，采用CHA2DS2-VASc风险评估，既往有充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、65-74岁或女性患者各累积1分，年龄≥75岁或有中风史的患者分别累积2分，最高为9分。评分≥2与每年至少2%的房颤中风风险相关，因此，推荐评分≥2的患者发生房颤时停用伊布替尼，抗凝的同时对CLL进行替代治疗。
 

　　（2）感染

　　一线BTK治疗患者发生机会性感染几率8.1%，包括病毒和真菌感染，尤其是肺部感染，需要特别关注曲霉菌感染。在一项复发原发中枢神经系统淋巴瘤患者的研究中，接受伊布替尼联合化疗和类固醇治疗，有39%患者曲霉菌感染，其中2名患者死亡与感染相关。需要密切关注患者的感染情况。

　　另一个需要关注的特殊感染是卡氏肺囊虫，但是感染的风险可能与基础疾病免疫抑制有关，而不是药物本身。伊布替尼治疗与曲霉菌感染的相关性可能与巨噬细胞的激活受抑相关，伊布替尼阻断BTK后可抑制NFAT和NF-κB信号通路，阻止肿瘤坏死因子α的释放并抑制半乳甘露聚糖的产生，从而不利于曲霉菌的清除。

　　建议：并不推荐预防性抗真菌和抗细菌治疗，如果评估患者感染水痘带状疱疹高风险，可预防性阿昔洛韦或伐拉昔洛韦治疗；对于1-3级感染，建议继续使用伊布替尼，并使用适当的抗感染药物控制感染，同时注意与伊布替尼的药物相互作用；曲霉病的最佳治疗的唑类药物，如伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，都是强有力的CYP3A4抑制剂，可以显著增加伊布替尼和毒性的风险。两性霉素B和卡泊芬净，可与伊布替尼联合用药，但需要注意药物本身副作用；对于4级重症感染，需暂停伊布替尼，待感染控制后再继续用药。

　　（3）关节痛

　　真实世界的回顾性研究显示，初始治疗的患者有42%因为关节痛导致停药，中位时间是5个月，相关机制仍不明确。

　　建议：关节痛在伊布替尼治疗的早期更为明显，即使不停止伊布替尼治疗，也能在数月内自行缓解。在某些情况下，它也可能出现得很晚，严重影响生活质量；治疗关节痛，避免使用具有抗血小板效应的抗炎药，如布洛芬（避免继发出血风险）。建议应用乙酰氨基酚或强的松治疗，一般患者接受伊布替尼治疗6个月以上，关节痛就会自行减轻。如果患者不能忍受关节痛，可调整伊布替尼的剂量（420 mg减至280 mg）。