背景：
 

接受表皮生长因子抑制剂(EGFRi)治疗的非小细胞肺癌患者通常会通过激活原癌基因c-MET最终导致耐药。因此同时应用EGFR和c-MET抑制剂治疗c-MET阳性而EGFRi抵抗的非小细胞肺癌是一个合理的选择。Tepotinib是一种高选择性c-Met抑制剂，耐受性良好，对实体瘤的疗效有良好前景。在亚洲开展的该项Ⅰ期试验研究了Tepotinib联合吉非替尼治疗c-Met阳性/ EGFR突变的非小细胞肺癌。
 

方法：
 

患者入组标准：年龄在18岁以上的局部晚期或转移的非小细胞肺癌;ECOG PS评分0-1分;Therascreen EGFR RGQ PCR(Qiagen)法确证EGFR突变阳性;免疫组化用CONFIRM anti-c-Met mAb (SP44; Ventana/Roche)法确定c-Met阳性。试验采用3 +3递增设计法确定RP2D。患者接受tepotinib300mg或500mg/d加吉非替尼250mg/d治疗(即T300G250或T500G250)。主要目的是确定tepotinib加吉非替尼的RP2D;次要目标包括药代动力学，安全性和抗肿瘤活性。
 

结果：
 

该研究纳入18例患者(中位年龄65岁[41-78]，男性8例)，他们此前接受包括EGFRi在内的治疗方案的中位数为2(1-8)。将其随机分为2组， T300G250组6例，T500G250 组12例。两组中均未观察到剂量限制性毒性，最终将tepotinib 500 mg/d定为RP2D。T500G250 组与3度及以上治疗相关不良反应增加，其中2例淀粉酶升高，2例脂肪酶升高，1例发生中性粒细胞减少症，1例血糖升高。未发现毒性蓄积证据。反应最好的5例患者达到部分缓解，其中T500G250组4例IHC 3+， T300G250组1例IHC 2+。4名患者疾病稳定(SD)，(其中3例IHC2+[T300G250组1例，T500G250组2例]，1例IHC3+[T500G250组])。药代动力学根据历史比较确定。
 

结论：
 

tepotinib联合吉非替尼治疗耐受性良好，tepotinib联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的RP2D为500 mg/kg/d。研究数据显示出其抗肿瘤活性的证据，主要对c-Met IHC 3 +的患者有效，而IHC 2 +的肿瘤患者疾病稳定。II期随机试验将研究~136例吉非替尼一线治疗失败的T790M阴性/ c-Met阳性的患者，对比tepotinib+吉非替尼治疗和顺铂联合培美曲塞化疗的疗效。