达拉非尼与曲美替尼联用时，可能会出现哪些不良反应？

　　皮肤恶性病：在试验2中，接受曲美替尼与达拉非尼联用患者中基底细胞癌的发生率增加，在接受曲美替尼与达拉非尼联用患者中发生率9%(5/55)与之比较，接受达拉非尼作为单药患者为2%(1/53)。接受曲美替尼与达拉非尼联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28至249天而接受达拉非尼作为单药患者为197天。

　　皮肤鳞状细胞癌(SCC)，包括角化棘皮瘤，在接受曲美替尼与达拉非尼联用患者发生7%和接受达拉非尼作为单药为19%。联用臂至cuSCC诊断时间范围为136至197天和接受达拉非尼作为单药臂中为9至197天。在接受达拉非尼患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受曲美替尼与达拉非尼联用55患者无一例发生。在曲美替尼与达拉非尼联用开始前，当用治疗每2个月，和联用终止后直至6个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对曲美替尼和达拉非尼无剂量调整的建议。

　　非-皮肤恶性病：根据其作用机制，达拉非尼可能促进通过突变和其他机制有RAS的激活的恶性病生长和发育。在接受曲美替尼与达拉非尼联用患者中，被鉴定4例非-皮肤恶性病：KRAS突变-阳性胰腺癌(n = 1)，复发性NRAS突变-阳性结肠直肠癌(n = 1)，头和颈癌(n = 1)，和胶质母细胞瘤(n = 1)。密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与达拉非尼联合使用，发生非-皮肤恶性病患者中对曲美替尼不要求剂量调整。在发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止达拉非尼。

　　心肌病：当曲美替尼是作为但要给予和当使用与达拉非尼联用时可能发生心肌病。在试验1中，7%(14/211)用曲美替尼治疗患者发生心肌病(被定义为心衰，左室功能不全，和左室射血分数降低[LVEF])；在试验1中无化疗-治疗患者发生心肌病。在试验2中，心肌病曲美替尼与达拉非尼联用治疗患者发生9%(5/55)和用达拉非尼作为单药治疗患者没有。对试验1用曲美替尼治疗患者心肌病发作中位时间为63天(范围：16至156天)和对试验2为86 天(范围：27至253天)。

　　在试验1中2/5患者和在试验2中5/14患者在用曲美替尼治疗的头一个月内被鉴定心肌病。在试验1中心肌病的发展导致剂量减低(7/211)和/或终止(4/211)研究药物，和在试验2中导致剂量减低(4/55)和/或给药中断(1/55)。在试验1中10/14(71%)患者和在试验2中所有5患者心肌病解决。

　　跨越曲美替尼的临床试验或作为单药给予(N = 329)，和与达拉非尼联用(N = 202)，分别11%和8%患者发生心肌病的证据(LVEF减低至低于结构的正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥10%)。在单药和联合试验分别有5%和2%显示LVEF减低低于结构正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥20%。曲美替尼作为单药和与达拉非尼联用开始前，开始后1个月，和用治疗后在2- 至3-个月间隔通过超声心动图和多闸门式造影[multigated acquisition, MUGA]扫描评估LVEF.不用 曲美替尼治疗直至4周如果绝对LVEF值从治疗前值减低10%低于正常低限。对症状性心肌病和持久，无症状性LV功能障碍在4周内没有解决，永久终止曲美替尼和不用达拉非尼。心脏功能恢复在相同剂量恢复达拉非尼 。