布加替尼（Brigatinib）是一种激酶抑制剂，适用于对克唑替尼治疗或不耐受的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者。批准基于随机、剂量范围 II 期研究（ALK 肺癌试验 AP26113 (ALTA)）的结果。尽管在 ALTA 中的疗效存在明显的剂量反应关系，但使用由时间平均暴露驱动的静态模型无法辨别暴露-反应关系。然而，使用浓度曲线下每日时变面积作为事件发生时间模型中的预测因子的暴露-反应模型预测，增加布加替尼的剂量（范围，每天 30 毫克（qd）至 240 毫克 qd）将导致在无进展生存期 (PFS)、颅内 PFS 和总生存期方面具有临床意义的改善。预计 ≥ 2 级皮疹和淀粉酶升高会随着布加替尼暴露而显着增加。
 

　　布加替尼（Brigatinib）是间变性淋巴瘤激酶基因 (ALK)致癌变异的口服活性抑制剂，包括在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的 ALK 融合基因(例如，EML4-ALK)。基于随机、多中心 II 期试验，Brigatinib在美国（2017 年）和欧盟和加拿大（2018 年）获得加速批准在接受克唑替尼治疗后进展的局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC成人患者中。在 ALTA 中，222 名患者被随机分配接受布加替尼 90 mg 每天一次 (qd) 或 180 mg qd（7 天导入期 90 mg qd）。在 2 年的随访中，与 90 毫克组相比，180 毫克组的独立审查委员会评估确认的全身客观缓解率（ORR；51%；95% 置信区间，CI：41%– 61% 与 56%；95% CI，47%–66%）和颅内 ORR (iORR) 在可测量的基线脑转移患者中（50%；95% CI，30%–70% 与 67%；95%置信区间，41%–87%）。90 mg 组的中位缓解持续时间为 12.0 个月（95% CI，9.2-17.7），180 mg 组为 13.8 个月（95% CI，10.2-19.3）。中位全身无进展生存期（PFS；90 mg：9.2 个月（95% CI，7.4-12.8）；180 mg：16.7 个月（95% CI，11.6-21.4））和颅内 PFS（iPFS；90 mg：12.8 个月） （95% CI，9.2–18.3）；180 mg：18.4 个月（95% CI，12.6–23.9））在数值上，180 mg 比 90 mg 更长。然而，该试验未能证明 180 毫克给药方案与 90 毫克给药方案相比具有优势。
 

　　大多数患者对布加替尼的耐受性良好；最常见的不良事件 (AE) 是胃肠道症状以及血肌酸磷酸激酶和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平升高。然而，在 I/II 期试验中，最初在开始使用布加替尼后的前 7 天内发现了一小部分患者的中度至重度肺 AE。3,4在单臂、开放标签、I/II 期剂量递增试验中，8% (11/137) 的患者发生了这些早发性肺事件 (EOPE)，并且发生率普遍随着开始剂量。在 90 mg 的 7 天后升级到 180 mg 的 32 名患者中，没有一个在剂量增加后出现 EOPE。选择布加替尼的推荐给药方案（180 mg qd，7 天导入 90 mg qd）是因为它似乎可以降低 EOPE 的风险，同时允许最佳的长期 PFS 和与更高剂量相关的颅内疗效。在 ALK-酪氨酸激酶抑制剂初治的ALK阳性 NSCLC患者中进行的 III 期试验 (ALTA-1L)结果表明，接受布加替尼 180 mg qd（含 90 mg 铅‐in）比接受克唑替尼的患者（2 年 PFS，48% 对 26%；风险比，0.49（95% CI，0.35–0.68）；P< 0.0001) 在第二次中期分析中。
 

　　布加替尼（Brigatinib）的群体药代动力学 (PK) 模型是基于 I 期和 II 期试验的数据开发的。布加替尼在健康志愿者和癌症患者中的 PK 最好通过具有吸收转运隔室的三隔室模型来描述。白蛋白是明显口腔清除率的唯一预测因子。体重、性别、年龄、种族、轻度或中度肾功能损害和轻度肝功能损害并不能解释表观口服清除率的变异性，这表明不需要根据这些协变量调整剂量。
 

　　为了更好地了解布加替尼暴露与疗效结果之间的关系，使用来自已发表的人群 PK 模型 的暴露指标和来自在两项临床试验中治疗的279 名ALK阳性 NSCLC患者的汇总疗效数据进行了暴露-反应分析。在暴露 - 反应分析中使用静态指标（即时间平均布加替尼暴露）不允许估计 PFS 的暴露 - 功效关系，这可以解释 ALTA 研究中观察到的剂量 - PFS 关系。尽管静态暴露测量（稳态时的对数平均浓度（Cavg, ss)) 在克唑替尼的暴露-疗效模型中被发现是 PFS 和 ORR 的重要预测因子，在其他ALK抑制剂模型（包括艾乐替尼和色瑞替尼）中，尚未发现这些指标可预测疗效结果。艾乐替尼在克唑替尼耐药的ALK 阳性 NSCLC患者中的暴露-功效模型发现，谷值时对数稳态浓度的静态度量（C吨- [Ròù克^ h，小号秒) 不是 OS 的重要预测因子。在 ASCEND-4 研究中对先前未经治疗的ALK阳性 NSCLC患者中的色瑞替尼分析还发现，静态暴露指标（平均C谷值）不能预测随着色瑞替尼暴露量的增加而改善 PFS。相反，观察到了一种药理学上不可信的反向暴露 - 功效关系，表明在较高的色瑞替尼暴露下 PFS 较短。基于动态时变暴露指标的模型的实施消除了色瑞替尼暴露与 PFS 之间的反比关系。
 

　　在当前的布加替尼（Brigatinib）分析中，I/II 期和剂量范围 ALTA 试验的组合数据集中代表了一系列剂量和相关暴露。随时间变化的（非静态）曝光指标（即，每日时间变化AUC）被证明是在纵向参数TTE模型随时间PFS，IPFS和OS显著相关联。先前已经描述了参数化 TTE 建模在肿瘤治疗的暴露 - 功效建模中的效用。
 

　　结论：

　　暴露-反应模型支持布加替尼（Brigatinib）对 PFS、iPFS 和 OS 的剂量相关性增加超过 30-240 毫克 qd 这些关系可以使用由时变暴露指标驱动的动态模型来辨别，但不能使用由时间驱动的静态模型-平均曝光指标。虽然一些 AE（即皮疹和淀粉酶升高）的发生率预计会在较高剂量下增加，但它们仍然小于或等于 10%。综上所述，这些分析表明，与 90 mg qd 相比，180 mg qd 剂量（7 天导入期为 90 mg qd）具有更好的风险获益，从而为目前批准的布加替尼给药方案提供支持。