免疫治疗包括双免疫治疗（例如，纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、联合激酶抑制剂（例如，帕博利珠单抗或avelumab+阿昔替尼、或卡博替尼+纳武利尤单抗）已在转移性肾细胞癌中显示出较好的疗效。多种方案已被推荐为一线标准疗法。
 

　　既往研究显示，乐伐替尼抗血管生成药物）和帕博利珠单抗单药均在肾癌中显示出一定疗效。乐伐替尼+依维莫司对比依维莫司用于肾癌二线治疗时，也显著改善患者PFS.一项Ib/II期研究显示，乐伐替尼+帕博利珠单抗也显示出较好的抗肿瘤活性。CLEAR是一项多中心、开放标签、随机对照、III期临床研究，旨在评估乐伐替尼+帕博利珠单抗或乐伐替尼+依维莫司对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌的疗效和安全性。该研究结果发表于《新英格兰医学杂志》。
 

　　入组患者按1：1：1随机分配接受乐伐替尼（20mg,每日两次）+帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）或乐伐替尼（18mg）+依维莫司（5mg,每日两次）或舒尼替尼（50mg,每日两次）治疗。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS.次要终点包括OS、ORR和安全性。2016年10月13日至2019年6月24日期间，研究共纳入20个国家200个地区的1069例患者。帕博利珠单抗联合组、依维莫司联合组、舒尼替尼组分别有355例、257例和357例患者。三组患者基线特征均衡可比。截至2020年8月28日，中位随访26.6个月时，由IRC评估帕博利珠单抗联合组和舒尼替尼组的中位PFS分别为23.9个月和9.2个月（HR=0.39，P<0.001），依维莫司联合组和舒尼替尼组的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.65，P<0.001）。PFS亚组分析结果均支持两种联合治疗方案。
 

　　三组的中位OS均未达到。与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗联合组的中位OS明显改善（HR=0.66，P = 0.005）。而与舒尼替尼组相比，依维莫司联合组的中位OS无明显差异（HR=1.15，P = 0.30）。亚组分析显示，大多数亚组均支持帕博利珠单抗+乐伐替尼联合治疗，包括PD-L1阳性和阴性亚组。与舒尼替尼组（36%）相比，帕博利珠单抗联合组（71%，OR=4.35）和依维莫司联合组（53.5%, OR=2.15）的ORR均明显提高。联合治疗的安全性与每种药物已知的安全性一致。
 

　　与舒尼替尼相比，乐伐替尼+帕博利珠单抗在晚期肾细胞癌患者中显示出PFS、OS和ORR的明显改善；乐伐替尼+依维莫司显示出PFS和ORR的显著改善。