普纳替尼是一种第三代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在与第二代的TKI治疗耐药/不耐受的CP-CML的比较中（PACEⅡ期研究，剂量为45mg/d），显示出了更深、更持久的治疗反应，并给患者带来了更多的生存获益。而事后分析表明，药物剂量和不良事件和治疗反应之间存在相应关系，特别是在动脉闭塞事件（AOEs）方面。为了探明基于治疗反应的普纳替尼给药方案在治疗耐药/不耐受CP-CML的疗效和安全性，研究者设计了Ⅱ期随机的OPTIC临床研究。
 

　　研究结果：
 

　　1.基线情况，入组的患者为对≥2个TKIs耐药/不耐受或BCR-ABL1 T315I突变的CP-CML患者，共283例，分别纳入了A组［45mg（起始剂量）－15mg,94例］、B组［30mg（起始剂量）－15mg,95例］和C组（15mg,94例）。当队列A、B组的患者达到BCR-ABL1IS≤1%时，剂量减少至15mg.研究主要终点是12个月时是否达到BCR-ABL1IS≤1%，次要终点是基于细胞遗传学的分子反应和安全结果。98%和55%的患者分别接受≥2种和≥3种TKI治疗，99%的患者具备耐药性疾病，40%的患者具备≥1的基线突变（23%的患者为T315I突变）。在中位时间为32个月的随访时间之后，134例患者依旧在接受治疗，204例患者在PON研究中普纳替尼的暴露时间≥12个月。
 

       2.12个月时达到BCR-ABL1IS≤1%的情况，在12个月时，A、B组在达到BCR-ABL1IS≤1%，并将剂量降低为15mg的患者总数为73例，75%（55/73）的患者在剂量降低后对治疗持续有效，其中91%（50/55）的患者在后续可以持续该方案治疗6个月甚至更长时间。两组患者中，在剂量降低后失去治疗反应而又重新提升剂量的患者数分别为13例和5例。此外，在基线为T315I突变的患者中，12个月治疗后，A组BCR-ABL1IS≤1%的最佳治疗反应率最高（60%）。
 

　　3.生存获益情况，三组的无疾病进展生存（PFS）分别为未达到、未达到和45.6个月，而OS获益无显著差异。
 

　　4.毒性反应，最常见的≥3治疗相关紧急不良反应（TEAEs）是血小板减少（27%），17%的患者出现嗜中性粒细胞减少，7%的患者出现贫血。经过独立审查委员会评估，AOEs/严重AOEs易见于A（10%/4%）、B（5%/4%）、C三组（3%/3%）。
 

　　研究结论：OPTIC研究显示，患者达到BCR-ABL1IS≤1%后再将起始剂量从45mg/d调整为15mg/d,能够获得最大的治疗获益。而B组和C组亦显示出治疗获益，特别是在无T315I突变的患者中。BCR-ABL1IS≤1%的治疗反应或可成为对第二代BCR/ABL1 TKI治疗耐药的CP-CML患者的生存获益指标，不论患者是否存在BCR-ABL1突变。